FOS
FOS（Fos Proto-Oncogene, AP-1 Transcription Factor Subunit），通常被称为 c-Fos，是著名的“即刻早期基因”（Immediate Early Gene, IEG）家族的原型成员。FOS 蛋白包含一个碱性亮氨酸拉链（bZIP）结构域，它自身无法形成稳定的同源二聚体，必须与 JUN 家族蛋白（如 c-Jun）形成异源二聚体，共同构成转录因子复合物 AP-1（Activator Protein-1）。AP-1 结合在 DNA 的 TPA 反应元件（TRE）上，将胞外的瞬时刺激（如生长因子、应激、神经元放电）转化为长期的基因表达改变。在临床与科研中，FOS 不仅是骨肉瘤的关键驱动因子，更是神经科学中标记神经元活化状态的“金标准”分子标志物。
分子机制：瞬时响应与异源二聚
FOS 是细胞核内的“急先锋”。它的表达通常极低，但在受到血清、生长因子（如 EGF）、佛波酯（TPA）或钙离子内流刺激后，其 mRNA 水平会在 15-30 分钟内急剧升高，随后迅速降解。
- 转录激活：
FOS 启动子含有血清反应元件（SRE）和 cAMP 反应元件（CRE）。上游的 MAPK/ERK通路 激活转录因子 ELK1 和 SRF，后者结合 SRE 启动 FOS 的爆发式转录。 - AP-1 的形成：
FOS 蛋白自身不能结合 DNA，也不形成同源二聚体。它必须通过亮氨酸拉链结构域与 JUN 家族成员（c-Jun, JunB, JunD）形成异源二聚体。FOS-JUN 二聚体的稳定性远高于 JUN-JUN 同源二聚体，因此 FOS 的诱导会极大地增强 AP-1 的转录活性。 - 下游效应：
AP-1 复合物结合 DNA 上的 TRE 序列 (TGACTCA)，调控细胞周期（如 Cyclin D1）、基质降解（如 MMP-1）和细胞凋亡相关基因。
临床与科研：骨骼与神经的双重奏
骨肉瘤的原型
FOS 基因最早是从 FBJ 鼠骨肉瘤病毒（Finkel-Biskis-Jinkins）中作为病毒癌基因 (v-Fos) 被发现的。在转基因小鼠中过表达 c-Fos 会特异性诱发骨肉瘤，这表明其在成骨细胞转化中具有核心作用。这与 FOS 调控破骨细胞分化（通过与 NFATc1 互作）的功能密切相关。
| 应用领域 | 角色/机制 | 意义 |
|---|---|---|
| 神经科学 | 神经元活化标志物 | Fos 表达与神经元放电活动高度耦合。科学家利用 c-Fos 免疫组化染色来绘制特定行为（如学习、恐惧）下被激活的神经环路图谱。 |
| 骨肉瘤 | 致癌驱动 | FOS 在大多数人类骨肉瘤中高表达。它促进成骨细胞的增殖并抑制其终末分化。 |
| 类风湿性关节炎 | 骨破坏 | FOS 是破骨细胞分化的关键因子。在炎性关节中，FOS 活性增强导致破骨细胞过度活跃，引起骨质侵蚀。 |
治疗挑战：不可成药性
作为一个缺乏疏水口袋的转录因子，FOS 长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的。
- 间接抑制：
目前的策略主要集中在阻断上游激酶，如 MEK抑制剂 (Trametinib) 或 ERK抑制剂，以切断 FOS 的转录来源。 - 干扰 AP-1 复合物：
使用显性负性突变体（Dominant Negative）或特定的多肽来竞争性结合 c-Jun，破坏 FOS-JUN 的二聚化，目前仍处于实验阶段。 - 新型降解剂：
利用 PROTAC 技术特异性降解 FOS 蛋白是目前最具前景的直接靶向策略。
学术参考文献与权威点评
[1] Curran T, Teich NM. (1982). Candidate product of the FBJ murine osteosarcoma virus oncogene: characterization of a 55,000-dalton phosphoprotein. Journal of Virology. 1982;42(1):114-122.
[学术点评]：发现之源。首次鉴定并描述了 FBJ 病毒癌基因的产物 p55 (即 c-Fos)，奠定了其作为原癌基因研究的基础。
[2] Chiu R, Boyle WJ, Meek J, et al. (1988). The c-Fos protein interacts with c-Jun/AP-1 to stimulate transcription of AP-1 responsive genes. Cell. 1988;54(4):541-552.
[学术点评]：机制确立。揭示了 c-Fos 必须与 c-Jun 相互作用形成异源二聚体才能结合 DNA 并激活转录，解释了 AP-1 复合物的分子构成。
[3] Sheng M, Greenberg ME. (1990). The regulation and function of c-fos and other immediate early genes in the nervous system. Neuron. 1990;4(4):477-485.
[学术点评]：神经科学。确立了 c-fos 作为神经元活动依赖性基因的地位，使其成为神经科学领域绘制神经回路活性不可或缺的工具。
[4] Eferl R, Wagner EF. (2003). AP-1: a double-edged sword in tumorigenesis. Nature Reviews Cancer. 2003;3(11):859-868.
[学术点评]：肿瘤综述。系统阐述了 AP-1 复合物（含 Fos）在不同组织类型中既能促癌又能抑癌的复杂功能，特别是其在骨生物学中的作用。