CML
慢性髓系白血病（CML）是一种起源于造血干细胞的克隆性骨髓增生性肿瘤。其标志性的细胞遗传学特征是 9 号和 22 号染色体长臂易位形成的费城染色体（Ph），即 t(9;22)(q34.1;q11.2)。该易位产生 BCR-ABL1 融合基因，编码一种具有持续性酪氨酸激酶活性的融合蛋白，驱动髓系细胞的失控增殖。在 2025 年的临床实践中，CML 已从致死性疾病转变为一种可以通过口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）管理的慢性病，部分达到深度分子学缓解的患者甚至可以实现无治疗缓解（TFR）。
分子机制：BCR-ABL1 激酶的信号风暴
CML 的致病机理在于原本受限的 ABL1 激酶活性被 BCR 结构域强行解锁：
- 自发二聚化： BCR 序列中的卷曲螺旋结构域（CC domain）诱导 BCR-ABL1 蛋白形成二聚体，导致 ABL1 激酶区发生持续的跨磷酸化。
- 下游信号级联： 活化的激酶募集并磷酸化适配蛋白（如 GRB2），激活 JAK-STAT、PI3K-AKT 和 RAS-MAPK 通路。这些信号协同作用，抑制细胞凋亡并促进髓系前体细胞爆发式扩增。
- 基因组不稳定性： 随着病情从慢性期（CP）进展至急变期（BP），细胞常获得二次突变（如 T315I）或额外的染色体异常，导致 TKI 药物耐药。
临床景观：疾病分期与 2025 年监测共识
| 疾病分期 | 原始细胞比例（髓/血） | 2025 年管理重点 |
|---|---|---|
| 慢性期 (CP) | 小于 10% | 口服 TKI 维持，追求 MMR (BCR-ABL1 ≤ 0.1%) 及 TFR 可能。 |
| 加速期 (AP) | 10% - 19% | 提示克隆演化。需进行耐药突变检测，调整为二/三代 TKI。 |
| 急变期 (BP) | 大于等于 20% | 等同于急性白血病。需联合化疗并考虑造血干细胞移植。 |
治疗策略：从靶向生存到无药治愈
- 一线 TKI 选择： 包括一代（伊马替尼）和二代（尼洛替尼、达沙替尼）。二代药物具有更快的分子学反应速度，适用于有早期减瘤需求的年轻患者。
- STAMP 抑制剂革命： 阿昔替尼（Asciminib）作为变构抑制剂，针对 ABL 肌肉毒脂酰结合口袋（Myristoyl pocket），有效克服了传统 TKI 的多数耐药突变。
- 无治疗缓解 (TFR)： 2025 年指南建议，对于持续深度分子学缓解（MR4.0 或更深）超过 2 年的患者，可在严密监测下尝试停药。
- 耐药管理： 针对 T315I 这一“守门人”突变，普纳替尼（Ponatinib）或阿昔替尼是核心挽救药物。
关键关联概念
- 费城染色体： CML 的细胞遗传学定义。
- BCR-ABL1： 核心分子靶点与监测指标。
- TKI： 酪氨酸激酶抑制剂药物类别。
- MRD： 在 CML 中通常特指基于 qPCR 的分子水平残留监测。
- T315I 突变： TKI 治疗中最具挑战性的耐药位点。
学术参考文献与权威点评
[1] Nowell PC, Hungerford DA. (1960). A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science.
【学术点评】： 肿瘤细胞遗传学的开篇之作。该研究首次发现了费城染色体，证明了癌症可以由特定的获得性染色体异常引起，为后续 BCR-ABL1 的发现及 TKI 的研发奠定了基础。
[2] Druker BJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine.
【学术点评】： 划时代的 IRIS 研究。它证实了伊马替尼作为靶向激酶抑制剂在 CML 中的压倒性疗效，标志着肿瘤化疗时代向靶向治疗时代的正式跨越。
[3] Hochhaus A, et al. (2020/2025 更新). European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Leukemia.
【学术点评】： 全球最权威的管理指南。它定义了分子学响应的时间节点及 TFR（无治疗缓解）的具体入选标准，是 2025 年 CML 标准化分诊的最高纲领。