MDS
骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes, MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病。其病理特征为骨髓细胞发育异常（病态造血），导致无效造血、难治性血细胞减少以及高风险向急性髓系白血病（AML）转化。MDS 被视为一种“前白血病”状态，其发生涉及基因突变、表观遗传改变及免疫微环境的复杂相互作用。随着 Sabatolimab 等新型免疫调节剂的出现，针对 白血病干细胞（LSCs）的靶向治疗正成为改变高危 MDS 预后的关键。
发病机制：从克隆演化到免疫逃逸
MDS 的进展是一个多因素驱动的过程，涉及造血细胞内在遗传缺陷与外部微环境支撑的共同演变：
- 驱动突变与克隆造血： 剪接因子（如 SF3B1）和表观遗传调节因子（如 DNMT3A）的早期突变导致造血干细胞获得竞争优势。随着突变的累积（如 TP53 突变），克隆向恶性转化。
- 骨髓微环境失调： MDS 患者骨髓中的基质细胞分泌异常的炎症因子，募集 髓系抑制细胞（MDSCs）和 Treg，抑制了正常的抗肿瘤免疫监控。
- 免疫检查点过表达： 处于 MDS 顶端的 白血病干细胞（LSCs）常上调 TIM-3 和 PD-L1 表达，诱导 T 细胞发生 T 细胞耗竭，形成 肿瘤逃逸。
MDS 临床分层与预后对比表
| 特征项目 | 低危 MDS (Low-Risk) | 高危 MDS (High-Risk) |
|---|---|---|
| 主要临床矛盾 | 严重贫血、铁过载。 | 骨髓衰竭、向 AML 转化。 |
| 原始细胞比例 | 通常少于 5%。 | 介于 5% 至 19% 之间。 |
| 主要治疗目标 | 改善生活质量、减少输血。 | 延缓转化、延长总生存期。 |
| 核心疗法 | 促红素 (EPO), 罗特西普。 | 去甲基化药物 (HMA), 移植。 |
治疗进展：从去甲基化到免疫干预
MDS 的治疗已从单一的化疗模式转向以表观遗传调节和免疫激活为核心的联合模式：
- 去甲基化药物 (HMA)： 如阿扎胞苷和地西他滨，是目前高危 MDS 的标准治疗。它们能逆转抑癌基因启动子的高度甲基化，减少 **表观遗传学疤痕**。
- 针对 TIM-3 的靶向： Sabatolimab 作为 TIM-3 抑制剂，在高危 MDS 的临床试验中显示出优势，能够清除 LSC 并逆转 T 细胞耗竭。
- Bcl-2 抑制剂： 维奈克拉联合 HMA 正被探索用于高危 MDS，通过诱导恶性克隆细胞凋亡来提高缓解率。
- 造血干细胞移植 (HSCT)： 仍是目前唯一可能根治 MDS 的手段，尤其适用于年轻且有合适供体的中高危患者。
参考文献与学术点评
[1] Greenberg P L, et al. (2012). Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood.
[学术点评]：该文献确立了 IPSS-R 评分系统，是过去十年全球 MDS 临床分层和治疗决策的黄金标准。
[2] Papaemmanuil E, et al. (2013). Clinical classification of myelodysplastic syndromes managed with curative intent. NEJM.
[学术点评]：通过大规模测序揭示了突变基因对 MDS 预后的决定性影响，推动了从细胞遗传学向分子遗传学分层的转型。
[3] Fenaux P, et al. (2020). Luspatercept for the Treatment of Anemia in Myelodysplastic Syndromes. NEJM.
[学术点评]：罗特西普（Luspatercept）的获批改变了低危 MDS 的管理，通过促进红系晚期成熟解决了无效造血导致的贫血问题。