CD28
CD28 是一种表达于 T 细胞表面的重要跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族。它是 T 细胞活化最核心的共刺激受体，通过结合抗原提呈细胞（APC）表面的配体 CD80 (B7-1) 或 CD86 (B7-2)，为 T 细胞提供必需的“第二信号”。在缺乏 CD28 信号的情况下，仅有 TCR 介导的第一信号往往会导致 T 细胞进入 免疫无反应 状态。CD28 不仅调控 T 细胞的增殖与细胞因子产生，还在细胞代谢重塑及效应功能维持中发挥关键作用。
信号整合与生物学功能
CD28 通过与 TCR 信号的协同，在免疫突触中启动了复杂的分子联动机理：
- 信号放大与存活： CD28 胞内段的 YMNM 基序招募 PI3K，进而激活 Akt 和 NF-kappaB 路径。这不仅促进了 IL-2 的大规模表达，还上调了抗凋亡蛋白（如 Bcl-xL），延长了 T 细胞的存活期。
- 代谢重编程： CD28 是驱动 T 细胞从氧化磷酸化转向有氧糖酵解（Warburg 效应）的主要开关，为 T 细胞的快速增殖提供必要的生物质原料和能量。
- 防止失能： CD28 信号能够抑制泛素连接酶（如 Cbl-b）的活性。缺乏 CD28 时，T 细胞会对后续刺激表现出持久的不应答（Anergy）。
- 竞争调控： CD28 与抑制性受体 CTLA-4 共享配体（CD80/86），但 CTLA-4 对配体的亲和力更高。这种竞争机制是机体维持免疫平衡、防止过度炎症的关键。
双信号系统：第一信号与第二信号对比
| 特征 | 第一信号 (TCR-MHC) | 第二信号 (CD28-B7) |
|---|---|---|
| 识别性质 | 特异性识别抗原肽 | 非特异性共刺激 |
| 核心功能 | 确定攻击目标 (Identity) | 获得杀伤许可 (Licensing) |
| 缺乏后果 | 免疫忽略 (Ignore) | 免疫无反应 (Anergy) |
| 表达分布 | 所有成熟 T 细胞 | 组成型表达 (CD4+ 尤多) |
临床应用：从 CAR-T 结构到免疫抑制
CD28 及其通路是现代免疫治疗设计的核心元素：
- CAR-T 共刺激域： 第二代 CAR-T 细胞通常整合 CD28 或 4-1BB 的内畴。含 CD28 结构域的 CAR-T 具有更快的扩增速度和更强的早期细胞毒性，但相比 4-1BB 设计，细胞较易发生耗竭。
- 自身免疫病干预： 融合蛋白 阿巴西普 (Abatacept) 结合了 CTLA-4 的胞外域和 IgG1 的 Fc 段，通过竞争性阻断 CD28 与 B7 分子的结合，诱导致病性 T 细胞进入无反应状态，用于治疗类风湿性关节炎。
- 器官移植： 贝拉西普 (Belatacept) 同样通过阻断 CD28 信号轴来预防肾移植后的免疫排斥反应。
参考文献与学术点评
[1] June C H, et al. (1990). Role of the CD28 receptor in T-cell activation. Immunology Today.
[学术点评]：Carl June 团队的早期研究，系统阐述了 CD28 作为辅助受体在增强 T 细胞应答中的不可替代性，为后来的 CAR-T 研发奠定了基础。
[2] Linsley P S, et al. (1991). Binding of the B cell activation antigen B7 to CD28 costimulates T cell proliferation and interleukin 2 mRNA accumulation. J Exp Med.
[学术点评]：确定了 B7 分子是 CD28 的天然配体，并证明了该轴向对 IL-2 转录的直接调控作用。
[3] Frauwirth K A, et al. (2002). The role of CD28 signaling in T cell metabolism. Immunity.
[学术点评]：揭示了 CD28 信号如何通过 Akt 通路诱导 T 细胞摄取葡萄糖，首次将免疫共刺激与细胞代谢联系在一起。