DMMR

错配修复缺陷 (dMMR)

[Image of the DNA Mismatch Repair proteins MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2 forming functional complexes] MMR 蛋白复合体修复 DNA 错配示意图
核心定义	错配修复蛋白功能丧失
关键蛋白	MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
基因组表型	高度微卫星不稳定性 (MSI-H)
诊断金标准	免疫组化 (IHC)

错配修复缺陷（Mismatch Repair Deficiency, dMMR）是指由于细胞内错配修复基因发生突变或表观遗传失活，导致其表达的 MMR 蛋白（主要是 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）功能丧失的生物学状态。MMR 系统是生物体维持基因组稳定性的重要机制，负责识别并修正 DNA 复制过程中发生的碱基错配及小片段插入/缺失。

[Image of DNA replication errors leading to mutations in the absence of Mismatch Repair proteins]

当 MMR 系统失效时，DNA 复制错误无法得到及时纠正，导致体细胞突变率显著上升，并最终表现为基因组层面的微卫星不稳定性（MSI）。dMMR 与 MSI-H 是同一生物学过程在不同层面的表现：dMMR 是蛋白质水平的缺陷（通常通过 IHC 检测），而 MSI-H 是基因组水平的后果（通常通过 PCR 或 NGS 检测）。

生化机制与级联效应

dMMR 通过损害 DNA 复制的保真度，诱发肿瘤发生及其特异性的免疫原性：

   MMR 蛋白表达缺失
   →
   突变积累 (超突变表型)
   →
   产生大量肿瘤新抗原

临床性能客观评估

dMMR 的临床检测及临床意义具有高度的跨瘤种一致性。

dMMR 临床应用特征分析

评估维度	临床客观表现与技术特征
检测逻辑与判读	通过 IHC 检测四种 MMR 蛋白。任何一种或多种蛋白的细胞核染色完全缺失即判定为 dMMR；若四种蛋白均为阳性，则判定为 pMMR（错配修复功能完整）。
免疫治疗预测	dMMR 状态预示着极高的TMB和新抗原负荷，对 PD-1/PD-L1 抑制剂响应显著。临床上，dMMR/MSI-H 已成为跨癌种的强力免疫疗法预测指标。
遗传性风险排查	dMMR 常见于林奇综合征相关的结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌。若 IHC 显示 MSH2 或 MSH6 缺失，或 MLH1 缺失伴随 BRAF V600E 阴性，提示需进行生殖系基因检测。
辅助化疗策略	在 II 期结直肠癌中，dMMR 患者虽然预后较好，但通常无法从 5-FU 单药化疗中获益，且此类患者在氟尿嘧啶治疗下反而可能缩短生存期，这一客观事实直接改变了辅助治疗路径。

关键关联概念

• **MSI (微卫星不稳定性)**：dMMR 在基因水平的结果。两者在检测准确度上具有互补性。
• **林奇综合征 (Lynch Syndrome)**：由 MMR 基因生殖系突变引起，临床表现为早发性多原发癌症。
• **pMMR (错配修复功能完整)**：dMMR 的对照状态，此类肿瘤通常表现为“冷肿瘤”，对单药免疫治疗应答较差。

参考文献

• [1] Le DT, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine, 2015.
• [2] Sinicrope FA. Lynch Syndrome-Associated and Sporadic Colon