G12D
来自医学百科
| KRAS G12D 突变 | |
|---|---|
| 220px （突变蛋白结构示意） | |
| 突变类型 | 错义突变 (Missense Mutation) |
| 基因位置 | KRAS 基因，外显子 2，密码子 12 |
| 氨基酸改变 | 甘氨酸 (Gly) → 天冬氨酸 (Asp) |
| 主要相关肿瘤 | 胰腺导管腺癌 (PDAC) 结直肠癌 (CRC) 非小细胞肺癌 (NSCLC) |
| 药物研发状态 | 临床 III 期 (中国药企领跑) (尚无获批上市药物) |
| 代表性在研药物 | HRS-4642 (恒瑞医药) GFH375 (劲方医药) MRTX1133 (BMS/Mirati) |
KRAS G12D 是人类癌症中最常见的 KRAS 基因致癌突变之一，也是目前全球抗肿瘤药物研发领域竞争最激烈的“圣杯”。
它是指 KRAS 蛋白第 12 位的甘氨酸（Glycine, G）被天冬氨酸（Aspartic Acid, D）取代。这种突变导致 KRAS 蛋白被锁定在“开启”（GTP结合）状态，持续激活下游信号通路（如 RAF-MEK-ERK），从而驱动肿瘤细胞的无限增殖。
与近年来已被攻克（已有上市药物，如索托拉西布）的 **KRAS G12C** 突变不同，G12D 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点。根据《中国药科大学学报》的综述，其开发难度在于天冬氨酸侧链缺乏易于共价结合的基团，且空间位阻较大，必须开发高亲和力的非共价抑制剂[1]。
流行病学
KRAS G12D 在所有 KRAS 突变中占比最高（约 30%），其分布具有显著的组织特异性：
- **胰腺癌**：G12D 是绝对的主导突变，约占所有胰腺导管腺癌 (PDAC) 病例的 **40% - 50%**。
- **结直肠癌**：约占 12% - 15%，且通常与较差的预后相关[2]。
- **非小细胞肺癌**：约占 4% - 5%。
中国药企研发进展
中国制药企业在 KRAS G12D 领域已处于全球第一梯队，**恒瑞医药**和**劲方医药**的管线均已进入关键的 III 期临床阶段。
1. 恒瑞医药 (HRS-4642)
- **地位**：国内首个进入临床及 III 期临床的 G12D 抑制剂。
- **机制**：高选择性、非共价的小分子抑制剂。
- **最新数据**：在 **2025 ESMO** 大会上，恒瑞医药公布了 HRS-4642 联合化疗（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）一线治疗胰腺癌的 Ib/II 期数据，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性[3]。目前该药的 III 期临床研究（针对胰腺癌）已启动。
2. 劲方医药 (GFH375/VS-7375)
- **地位**：全球第二款进入 III 期临床的 G12D 抑制剂。
- **合作**：海外权益已授权给 Verastem Oncology。
- **最新数据**：根据 2025 年公布的数据，GFH375 在晚期实体瘤中展现了良好的口服生物利用度和安全性，部分胰腺癌患者实现了肿瘤缩小[4]。
全球其他进展
- **MRTX1133**：由 Mirati（现属百时美施贵宝）研发，是著名的非共价 G12D 抑制剂，目前处于临床 I/II 期阶段[5]。
- **TCR-T 疗法**：利用工程化 T 细胞识别 G12D 突变，在个案报道中显示了疗效[6]。
参见
参考文献
- ↑ 王佳辉, 等. 靶向KRAS蛋白抑制剂的研究进展. 中国药科大学学报. 2024;55(1):1-10.
- ↑ 李某, 等. KRAS突变结直肠癌相关治疗的研究进展. 中国癌症杂志. 2024;34(11).
- ↑ 恒瑞医药. 2025 ESMO口头报告：恒瑞创新药HRS-4642联合化疗治疗晚期KRAS G12D突变胰腺癌研究结果发布. 医药魔方. 2025-10-17.
- ↑ 劲方医药. 全球第2款：劲方医药KRAS G12D抑制剂启动III期临床. 新浪医药. 2025-11-12.
- ↑ Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. J Med Chem. 2022;65(4):3123-3133.
- ↑ Leidner R, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2022;386:2112-2119.