BRCA1/2
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BRCA1/2
BRCA1 和 BRCA2（BReast CAncer susceptibility gene 1/2），即乳腺癌易感基因 1型/2型，是人体内最重要的抑癌基因之一。
它们编码的蛋白质在 DNA 损伤修复（特别是同源重组修复）中起着维持基因组稳定性的关键作用。BRCA1/2 的致病性突变不仅会导致遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征 (HBOC)，也是 PARP 抑制剂 利用“合成致死”原理进行靶向治疗的生物学基础。
基本信息
| 基因名称 | BRCA1 / BRCA2 |
|---|---|
| 染色体位置 | 17号染色体 (BRCA1) / 13号染色体 (BRCA2) |
| 核心功能 | DNA 双链断裂修复 (同源重组) |
| 相关综合征 | 遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征 (HBOC) |
| 靶向药物 | PARP 抑制剂 (如奥拉帕利) |
| 化疗敏感性 | 对铂类药物 (如顺铂/卡铂) 高度敏感 |
分子机制：基因组的“守护者”
1. 正常功能：同源重组修复 (HR)
DNA 双链断裂 (DSB) 是最危险的 DNA 损伤类型。
- 正常细胞利用 BRCA1/2 蛋白进行同源重组 (Homologous Recombination, HR) 修复。
- 这是一种“高保真”的修复方式，能够利用姐妹染色单体作为模板，完美恢复受损的 DNA 序列，不遗漏任何遗传信息。
2. 突变后果：基因组不稳定
- 当 BRCA1/2 发生失活突变（功能缺失）时，细胞无法进行高效的 HR 修复。
- 细胞被迫启用“易错”的修复途径（如非同源末端连接 NHEJ）。
- 这导致基因组中突变迅速累积（基因组瘢痕），最终诱发癌变。
临床意义：遗传与治疗
BRCA 突变的临床意义主要体现在两个维度：风险预测（防）和 靶向治疗（治）。
1. 遗传性肿瘤 (HBOC)
BRCA 突变均通过常染色体显性遗传。携带致病性胚系突变 (Germline Mutation) 的女性终生患癌风险极高：
- 乳腺癌：50% - 80% (普通人群约 12%)
- 卵巢癌：BRCA1 (40% - 60%), BRCA2 (15% - 20%) (普通人群 < 2%)
- 其他癌症：胰腺癌、前列腺癌（男性携带者）、输卵管癌风险亦显著增加。
- 预防策略：高频 MRI 筛查，或预防性切除手术（如安吉丽娜·朱莉案例）。
2. 合成致死 (Synthetic Lethality)
这是针对 BRCA 突变肿瘤的革命性治疗策略。
- 原理：
- PARP 酶负责修复 DNA 单链断裂。
- BRCA 蛋白负责修复 DNA 双链断裂。
- 药物机制：
- 使用 PARP 抑制剂 阻断单链修复 $\rightarrow$ 单链断裂转化为双链断裂。
- 在 BRCA 突变的癌细胞中，双链断裂也无法修复 $\rightarrow$ DNA 损伤积累至致死水平 $\rightarrow$ 癌细胞死亡。
- 正常细胞因保留了野生型 BRCA 功能，能修复双链断裂，因此存活。
适应症与药物
目前已有多种 PARP 抑制剂获批用于 BRCA 突变患者（无论胚系还是体细胞突变）：
- 药物：奥拉帕利 (Olaparib)、尼拉帕利 (Niraparib)、氟唑帕利等。
- 癌种：
- 卵巢癌：一线维持治疗的标准方案。
- 乳腺癌：HER2 阴性高危患者。
- 胰腺癌：维持治疗。
- 前列腺癌：去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。
检测策略
- 胚系突变 (gBRCA)：检测血液。用于评估家族遗传风险。
- 体细胞突变 (sBRCA)：检测肿瘤组织。用于指导用药（约 5-10% 的卵巢癌只有体细胞突变而无胚系突变）。
- HRD 检测：BRCA 突变只是同源重组缺陷 (HRD) 的一部分。检测“基因组瘢痕”可找出那些没有 BRCA 突变但功能上类似 BRCA 缺失（BRCAness）的患者，扩大 PARP 抑制剂的适用人群。
参考文献
- [1] Miki Y, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 1994. (BRCA1 发现奠基之作)
- [2] Farmer H, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005. (合成致死机制的提出)
- [3] Moore K, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018.