TLR
Toll 样受体（Toll-like Receptors, TLRs）是一类进化上高度保守的模式识别受体（PRRs），广泛表达于巨噬细胞、树突状细胞等固有免疫细胞表面或内体膜上。TLR 通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），启动胞内信号转导级联（如 NF-κB 通路），从而诱导促炎细胞因子、趋化因子及干扰素的产生。TLR 是连接天然免疫与获得性免疫的桥梁，也是现代癌症疫苗和佐剂研发的核心靶点。
分子结构与定位分布
TLR 的定位决定了其识别抗原的类别：
- 细胞表面 TLRs： 主要识别细菌细胞壁组分。包括 **TLR4**（识别 LPS）、TLR1/2/6（识别脂肽）及 TLR5（识别鞭毛蛋白）。
- 内体膜 TLRs： 主要识别核酸。包括 TLR3（dsRNA）、TLR7/8（ssRNA）及 **TLR9**（未甲基化的 CpG DNA）。
- 结构域特征： 胞外区富含亮氨酸重复序列（LRR），负责抗原识别；胞内区包含 **TIR 结构域**，负责招募下游接头蛋白。
信号传导：MyD88 与 TRIF 通路
TLR 激活后，通过两条平行的信号轴执行免疫指令：
- MyD88 依赖性途径： 除 TLR3 外的所有 TLR 均使用此通路。激活 IKK 复合体，导致 IκBα 降解，释放 **NF-κB**。主要产生促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）。
- TRIF 依赖性途径（MyD88 非依赖）： 主要由 TLR3 和 TLR4 触发。激活 IRF3/7，导致 **I 型干扰素**（IFN-$\alpha/\beta$）的大量产生。
| 受体名称 | 典型配体 (PAMP/DAMP) | 主要效应 |
|---|---|---|
| TLR4 | LPS (内毒素), HMGB1 | 引发急性炎症、介导内毒素休克。 |
| TLR9 | CpG 寡核苷酸 (细菌/病毒 DNA) | 诱导 IFN-α、增强 B 细胞反应。 |
| TLR3 | dsRNA (如 Poly I:C) | 强效诱导 I 型干扰素，介导抗病毒。 |
临床视角：重编程与辅助治疗
对于致力于细胞治疗转化的科学家，TLR 是调控肿瘤微环境（TME）的精准抓手：
- TAM 极化重塑： 利用 TLR4 或 TLR7/8 激动剂激活肿瘤相关巨噬细胞，可将其从抑炎的 M2 型强制逆转为抗肿瘤的 **M1 型**，增强 CAR-T 的杀伤效率。
- 免疫辅助剂： 如 **CpG ODN**（TLR9 激动剂）被广泛用于癌症疫苗，通过模拟细菌感染信号显著增强 DC 细胞的抗原提呈。
- CRS 管理背景： 某些化疗导致的组织损伤会释放 DAMPs（如 HMGB1），通过 TLR 路径预刺激巨噬细胞，增加 CAR-T 回输后发生严重细胞因子风暴的基线风险。
[1] Akira S, Takeda K. "Toll-like receptor signalling." Nature Reviews Immunology. 2004. (点评：定义了 TLR 信号家族的基石文献，详细描述了 MyD88 在信号转导中的支架作用。)
[2] Medzhitov R. "Recognition of microorganisms and activation of the immune response." Nature. 2007. (点评：阐述了 TLR 如何通过识别保守分子模式来区分“自我”与“非我”，确立了天然免疫的主动识别逻辑。)
[3] Kawai T, Akira S. "The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors." Nature Immunology. 2010. (点评：对 TLR 的定位、配体特异性及转录后调控进行了全景式更新。)