TIGIT
TIGIT（T-cell Immunoreceptor with Ig and ITIM domains）是一种主要表达在效应 T 细胞、NK 细胞及 Treg 细胞 表面的抑制性检查点受体。作为 PVR (CD155) 家族的重要成员，TIGIT 通过与激活型受体 CD226 竞争结合共同的配体，发挥精密的“免疫刹车”作用。在 肿瘤免疫治疗 中，TIGIT 被视为继 PD-1/L1 之后最具潜力的靶点之一，尤其在逆转 T 细胞竭耗 和增强联合用药响应率方面展现了独特的临床价值。
分子机制：PVR 轴上的“动态平衡”
TIGIT 的生化特性类似于 CTLA-4 与 CD28 的关系，其通过三重路径限制免疫攻击：
- 竞争性配体占位： TIGIT 对 CD155 的亲和力显著高于激活型受体 CD226。这种高亲和力竞争直接剥夺了 T 细胞获得激活性信号的机会。
- 直接顺式/反式抑制： TIGIT 胞内的 ITIM 基序可募集磷酸酶（如 SHIP-1），主动关闭下游的 PI3K 和 MAPK 信号级联。
- 调节 APC 功能： TIGIT 结合 APC 细胞 表面的 CD155 后，可诱导其分泌 IL-10 并减少 IL-12，从而构建局部的抑制性微环境。
转化医学：TIGIT 与抑制性微环境的重构
TIGIT 在 肿瘤相关检查点 景观中具有独特的表达特征，使其成为靶向 Treg 的利器：
| 特征维度 | 病理生理角色 | 临床意义 |
|---|---|---|
| Treg 稳定性 | TIGIT 高表达于 tiTreg（肿瘤浸润 Treg）。 | 维持 Treg 抑制表型，是肿瘤免疫逃逸的堡垒。 |
| T 细胞竭耗 | 在竭耗的 CD8+ T 细胞上与 PD-1 共表达。 | 双靶点阻断可协同逆转 T 细胞的功能衰竭。 |
| NK 细胞活性 | 抑制 NK 细胞的脱颗粒及 IFN-gamma 释放。 | 阻断 TIGIT 可恢复 NK 细胞 的第一线杀伤。 |
联合策略：突破单药治疗的瓶颈
基于 TIGIT 的临床研究目前主要集中在与 PD-1/L1 抑制剂的联合应用上，其核心逻辑在于互补性的信号阻断：
- 双重制动解除： PD-1 阻断主要恢复 T 细胞的远端信号，而 TIGIT 阻断则在近端恢复 CD226 驱动的激活性信号，两者具有显著的生化协同性。
- 针对“冷”肿瘤： 在 PD-L1 表达较低的患者中，TIGIT 轴可能扮演主导的抑制角色，因此联合用药有望扩大受益人群。
- Fc 段工程化： 现代抗 TIGIT 抗体常保留 Fc 效应功能，旨在通过 ADCC 效应选择性清除病灶内的 tiTreg。
学术参考文献与权威点评
[1] Yu X, et al. (2009). The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells. Nature Immunology.
[学术点评]：该项开创性研究正式发现了 TIGIT，并阐明了其通过 DC 细胞间接调控 T 细胞的独特机制。
[2] Johnston RJ, et al. (2014). The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8+ T cell effector function. Cancer Cell.
[学术点评]：揭示了 TIGIT 在 T 细胞竭耗中的核心地位，为后续联合 PD-1 疗法奠定了坚实的理论基础。
[3] Rodriguez-Abreu D, et al. (2020). Tiragolumab plus atezolizumab versus placebo plus atezolizumab as first-line treatment for PD-L1-selected NSCLC. ASCO/Lancet Oncology.
[学术点评]：CITYSCAPE 研究的初步成功，首次在临床试验中证明了 TIGIT 阻断剂联合 PD-L1 单抗在非小细胞肺癌中的优越性。