T-DXd
德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，简称 T-DXd，研发代号：DS-8201，商品名：Enhertu/优赫得）是一种针对 HER2 的第三代 抗体偶联药物 (ADC)。该分子由人源化抗 HER2 单抗（曲妥珠单抗）、可裂解的四肽连接子以及高活性的拓扑酶 I 抑制剂载药（DXd）组成。凭借极高的载药率（DAR ≈ 8）和强效的 旁观者效应，T-DXd 突破了传统 ADC 对靶标高表达的依赖。2026 年临床共识已将其确立为 HER2 阳性及 HER2 低表达 乳腺癌二线治疗的首选方案，并在 非小细胞肺癌 (HER2 突变) 和 胃癌 等多个领域实现了全线突破。
分子机制：高 DAR 值与旁观者杀伤
T-DXd 的设计理念彻底颠覆了以 T-DM1 为代表的第二代 ADC。其核心技术优势体现在以下三点：
- 高载药量 (High DAR)： 利用专有的连接子技术，T-DXd 实现了 DAR 接近 8 的高度均一偶联，而传统 ADC 多为 3.5。这意味着单个抗体能向肿瘤细胞输送两倍以上的毒素。
- 独有的旁观者效应 (Bystander Killing)： 载药 DXd 具有高度的膜通透性。当 T-DXd 在 HER2 阳性细胞内降解释放毒素后，DXd 能穿透细胞膜进入邻近的 HER2 阴性 细胞。这解决了肿瘤组织异质性（即强阳性与阴性细胞掺杂）导致的治疗逃逸难题。
- 可裂解连接子的稳定性： 四肽连接子在血液循环中极其稳定，但在进入溶酶体后会被高表达的 组织蛋白酶 迅速切割，确保了药效释放的精准性与安全性。
临床图谱：DESTINY 系列研究的统治力
| 关键研究 | 适应症领域 | 里程碑数据 |
|---|---|---|
| DESTINY-Breast03 | HER2+ 晚期乳腺癌二线治疗 | 对比 T-DM1，疾病进展风险降低 72%，确立全球二线标准。 |
| DESTINY-Breast04 | HER2-Low 乳腺癌 | 开启 ADC 治疗低表达人群先河，mPFS 几乎翻倍。 |
| DESTINY-Gastric01 | HER2 阳性晚期胃癌 | 在三线治疗中将死亡风险降低 41%。 |
| DESTINY-Lung02 | HER2 突变非小细胞肺癌 | 在经治患者中 ORR 达 49%，解决肺癌少见突变用药难题。 |
治疗策略：ILD 风险管理与剂量优化
- 间质性肺病 (ILD) 警戒： ILD 是 T-DXd 最严重的潜在不良反应。2026 年最新指南要求：在用药期间必须每 6-9 周进行一次高分辨率 CT 检查。一旦诊断为 1 级 ILD 必须立即停药并开启激素治疗，绝不可再次给药。
- 剂量分层： 乳腺癌推荐剂量为 5.4 mg/kg，胃癌则因药代动力学差异推荐 6.4 mg/kg。
- 预防性呕吐管理： 由于 DXd 的致吐性，建议在输注前常规使用 5-HT3 受体拮抗剂 联合地塞米松。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Cortés J, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 2022;386(12):1143-1154.
[点评]：DESTINY-Breast03 研究彻底终结了 T-DM1 在二线治疗中的统治，确立了 T-DXd 的霸主地位。
[2] Modi S, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 2022;387(1):9-20.
[点评]：DESTINY-Breast04 是一场革命，它将原本属于“三阴性”或“激素阳性”的部分患者重新定义为“HER2-Low”，极大地扩张了受惠人群。
关键相关概念
HER2-Low • 旁观者效应 • DXd 毒素 • 间质性肺病 (ILD) • T-DM1 • DESTINY 研究系列 • 拓扑异构酶抑制剂