PKM2
PKM2（Pyruvate Kinase M2，丙酮酸激酶 M2 型）是糖酵解途径的关键限速酶，被誉为癌细胞代谢重编程（瓦尔堡效应, Warburg Effect）的总开关。与主要表达于高耗能组织（如肌肉、大脑）的持续活性型 PKM1 不同，PKM2 仅在胚胎发育期、成体干细胞和几乎所有类型的肿瘤细胞中高表达。PKM2 具有独特的“变色龙”特性：它可以在高活性的四聚体（促进 ATP 生成）和低活性的二聚体（促进合成代谢）之间切换。肿瘤细胞通过维持二聚体形式的 PKM2，造成糖酵解中间产物堆积，为 DNA、脂质和蛋白质的合成提供原料。此外，PKM2 还能发生“兼职”功能 (Moonlighting)，易位至细胞核内作为转录共激活因子，调节 HIF-1α、β-catenin 等癌基因的表达。
分子机制：代谢与非代谢的双重身份
PKM2 的独特之处在于其构象的可塑性以及其在细胞质和细胞核之间的穿梭能力。
- 四聚体 vs 二聚体开关：
- 四聚体 (Tetramer)： 具有高丙酮酸激酶活性，能够快速将磷酸烯醇式丙酮酸 (PEP) 转化为丙酮酸，产生 ATP（产能模式）。
- 二聚体 (Dimer)： 酶活性低。肿瘤细胞通过酪氨酸激酶（如 FGFR1, BCR-ABL）磷酸化 PKM2 (Y105)，阻止四聚体形成。这导致上游糖酵解中间产物（如 G6P, 3-PG）堆积，分流进入磷酸戊糖途径和丝氨酸合成途径，用于合成核苷酸、氨基酸和脂质（合成模式）。 - 核易位与转录调控 (Non-metabolic)：
在 EGF 等信号刺激下，二聚体 PKM2 可通过 ERK1/2 磷酸化 (S37) 易位入核。在核内，它不再作为糖酵解酶，而是作为蛋白激酶，磷酸化组蛋白 H3 (H3T11) 或作为共激活因子结合 HIF-1α、β-catenin 和 OCT4，直接驱动促癌基因和干性基因的表达。
PKM2介导的瓦尔堡效应与合成代谢分流
临床图谱：泛癌种标志物与免疫调控
肿瘤代谢重编程的核心
PKM2 在几乎所有恶性实体瘤中均替代 PKM1 成为主要异构体。
临床意义： 血浆中的二聚体 PKM2（也称为 M2-PK）是一个高灵敏度的广谱肿瘤标志物，常用于结直肠癌、胃癌和胰腺癌的辅助诊断。此外，PKM2 的高表达通常与肿瘤的分级、转移及化疗耐药（如对顺铂耐药）呈正相关。
| 应用领域 | 机制特征 | 临床关联 |
|---|---|---|
| 实体瘤 (泛癌种) | 过表达 / 二聚体化 | 促进瓦尔堡效应，支持肿瘤快速增殖。核内 PKM2 上调 PD-L1 表达，促进免疫逃逸。 |
| 免疫治疗 | T细胞/巨噬细胞极化 | PKM2 对 Th17 和 Th1 细胞的分化至关重要。在巨噬细胞中，PKM2 促进 M1 型极化（促炎）。调节 PKM2 可改变肿瘤微环境的免疫状态。 |
| 糖尿病肾病 | 足细胞损伤 | 高糖环境下 PKM2 活性降低（二聚体化），导致有毒葡萄糖代谢产物积累，损伤肾小球足细胞。激活 PKM2 具有肾保护作用。 |
治疗策略：强制激活与代谢干预
针对 PKM2 的药物开发存在一个看似矛盾的策略：不是抑制它，而是激活它。
- 小分子激活剂 (Activators)：
如 TEPP-46 和 Mitapivat。
原理： 强制将 PKM2 锁定在四聚体（高活性）状态。这会迅速消耗糖酵解中间产物，切断肿瘤细胞的“合成原料”供应，使其无法合成 DNA 和脂质，从而抑制肿瘤生长（“饿死”肿瘤的合成代谢）。 - 抑制剂 (Inhibitors)：
如 紫草素 (Shikonin)。直接抑制 PKM2 活性，虽然也能阻断糖酵解，但可能导致中间产物进一步堆积，需谨慎使用。 - 干预核转位：
开发阻断 PKM2 核定位信号 (NLS) 或其与 importin 结合的药物，特异性阻断其促癌的转录共激活功能，而不影响其胞质内的代谢功能。
学术参考文献与权威点评
[1] Christofk HR, et al. (2008). The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumor growth. Nature. 2008;452(7184):230-233.
[学术点评]：奠基之作。确立了 PKM2 在瓦尔堡效应中的核心地位，证明了 M2 异构体而非 M1 对肿瘤生长是必需的。
[2] Anastasiou D, et al. (2012). Pyruvate kinase M2 activators promote tetramer formation and suppress tumorigenesis. Science. 2012;338(6105):366-370.
[学术点评]：药物研发。提出了“通过激活 PKM2 来抑制肿瘤”的反直觉策略，并发现了 TEPP-46 等强效激活剂。
[3] Yang W, et al. (2011). Nuclear PKM2 regulates beta-catenin transactivation upon EGFR activation. Nature. 2011;480(7375):118-122.
[学术点评]：兼职功能。揭示了 PKM2 的非代谢功能，证明其入核并作为 β-catenin 的共激活因子，连接了代谢与信号转导。
[4] Palsson-McDermott EM, et al. (2015). Pyruvate kinase M2 regulates Hif-1alpha activity and IL-1beta induction and is a critical determinant of the Warburg effect in LPS-activated macrophages. Cell Metabolism. 2015;21(1):65-80.
[学术点评]：免疫代谢。证明了 PKM2 是巨噬细胞炎症反应的关键调节因子，将代谢重编程扩展到免疫学领域。