NF-kappaB
NF-kappaB（核因子-κB）是一个广泛存在的、具有多效性的二聚体转录因子家族，是免疫系统应激响应的“第一级指挥中枢”。它由五种结构相关的蛋白（p50, p52, p65/RelA, c-Rel, RelB）组成，通过结合 DNA 的 κB 位点调控数百个与炎症、凋亡和细胞周期相关的基因。在 免疫肿瘤学 中，NF-kappaB 是连接慢性炎症与癌症发生的生化纽纽带；在 细胞治疗 语境下，该信号轴的精准微调直接决定了 CAR-T 的杀伤效能及 Treg 细胞 的功能稳定性。
分子机制：信号释放的“解除锁定”逻辑
NF-kappaB 通路的激活依赖于对抑制蛋白 IκB 的降解，其分化为两条截然不同的生化路径：
- 经典通路 (Canonical Path)： 响应 TNF-α 或 TLR 信号，激活 IKK-beta。IKK-beta 磷酸化 IκBα，诱导其发生泛素化降解，释放 p50/p65 异源二聚体进入细胞核。这是急性炎症反应的主导力量。
- 非经典通路 (Non-canonical Path)： 响应 CD40L 或 BAFF 信号，依赖 NIK 和 IKK-alpha 诱导 p100 加工为 p52，形成 p52/RelB 二聚体。该路径主要参与淋巴器官发育及 B 细胞 的稳态。
- 核易位与转录： 二聚体进入核内后，与 p300 等共激活因子结合，启动 细胞因子（如 IL-6, TNF）和生存因子（如 Bcl-2）的表达。
功能景观：NF-kappaB 在免疫细胞命运中的作用
作为首席科学家，必须识别 NF-kappaB 在不同工程化细胞中的极化效应：
| 免疫细胞亚群 | NF-kappaB 关键功能 | 临床/病理后果 |
|---|---|---|
| 效应 T 细胞 | 通过 CD28 信号轴 协同激活。 | 驱动增殖；过度激活可致 细胞因子风暴 (CRS)。 |
| 调节性 T (Treg) | c-Rel 介导 Foxp3 基因 CNS3 的开放。 | 决定 nTreg 的胸腺发育及表型稳定性。 |
| B 细胞 | 介导 BCR 信号后的存活选择。 | 异常活化可致 B 细胞淋巴瘤。 |
转化前沿：从泛抑制向亚型靶向进化
虽然早期的 蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）通过阻断 IκB 降解来发挥作用，但下一代策略更强调精准性：
- IKK-beta 抑制剂： 旨在特异性平息急性炎症（如重症肺炎或 CRS），而不干扰非经典路径的稳态功能。
- 靶向 c-Rel 治疗： 由于 c-Rel 特异性控制 Treg 的扩增，针对其小分子的开发可用于增强肿瘤免疫或抑制 GvHD 管理。
- CAR 结构优化： 在第三代 CAR 设计中，通过在 4-1BB 基础上优化 NF-kappaB 的募集动力学，旨在提升细胞产品的代谢记忆（Stemness）。
学术参考文献与权威点评
[1] Sen R, Baltimore D. (1986). Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences. Cell.
[学术点评]：诺奖得主 Baltimore 的开创性研究，首次发现并命名了 NF-kappaB 这一核心转录因子。
[2] Hayden MS, Ghosh S. (2008). Shared principles in NF-kappaB signaling. Cell.
[学术点评]：系统整理了经典与非经典通路的分子细节，是该领域的必读文献。
[3] June CH, et al. (2018). CAR T cell therapy of cancer. NEJM.
[学术点评]：阐述了共刺激信号（通过 NF-kappaB）如何决定 CAR-T 细胞在体内的存续与抗耗竭特性。