JAK2
JAK2（Janus Kinase 2）是一种胞质内非受体型酪氨酸激酶，属于 Janus 激酶家族。它是介导多种细胞因子（如促红细胞生成素 EPO、血小板生成素 TPO、集落刺激因子 G-CSF）和生长激素信号传导的关键激酶。JAK2 通过激活 JAK-STAT 通路，特别是 STAT5 和 STAT3，主控着造血干细胞的自我更新与分化。在血液肿瘤学中，JAK2 的激酶域突变是骨髓增殖性肿瘤（MPN）的主要致病因素；而在免疫治疗中，JAK2 是调节全身性炎症瀑布和 CRS 的枢纽靶点。
分子架构与“假”激酶调节
JAK2 蛋白的结构特点决定了其作为信号“二进制”开关的精密性。其包含 7 个高度保守的 Janus 同源结构域（JH1-JH7）：
- JH1 (激酶域)： 具有典型的酪氨酸激酶活性，负责磷酸化下游底物 STAT 蛋白。
- JH2 (假激酶域)： 虽然缺乏催化活性，但它是 JH1 的负向调节器。许多致病突变（如 V617F）发生于此，通过解除 JH2 对 JH1 的物理压制，导致激酶活性的持续释放。
- FERM 结构域 (JH6-JH7)： 负责将 JAK2 锚定在细胞因子受体的胞内部分。
病理角色：MPN 的驱动引擎
JAK2 突变是骨髓增殖性肿瘤（MPN）的标志性分子特征，其突变负荷（Allele Burden）直接关系到临床表型：
| 相关疾病 | JAK2 突变频率 | 典型临床特征 |
|---|---|---|
| 真性红细胞增多症 (PV) | > 95% | 红细胞容量绝对增加，红细胞生成素 (EPO) 水平降低。 |
| 原发性血小板增多症 (ET) | 50% - 60% | 血小板持续升高，血栓及出血风险增加。 |
| 原发性骨髓纤维化 (PMF) | 50% - 60% | 骨髓基质纤维化，肝脾肿大，贫血。 |
临床视角：从靶向治疗到 CRS 管理
JAK2 不仅是血液病的治疗靶点，在现代细胞免疫治疗的毒性管理中亦占据核心：
- Jakinibs 的应用： 鲁索替尼 作为 JAK1/JAK2 双抑制剂，通过阻断磷酸化信号，有效缓解 MPN 患者的脾脏肿大及全身症状。
- CRS 管理： 在 **CAR-T** 治疗诱发的细胞因子释放综合征中，JAK2 介导了下游 STAT3 的活化，驱动 IL-6 的促炎放大。使用 JAK 抑制剂可精准“降温”，且不完全抑制 T 细胞的抗肿瘤活性。
- 造血毒性监测： 由于 JAK2 主控红系及巨核系发育，抑制该靶点可能导致贫血及血小板减少，临床应用中需严密监测全血细胞计数（CBC）。
学术参考文献与权威点评
[1] Baxter EJ, et al. (2005). Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet.
[学术点评]：里程碑式研究，首次在临床样本中确认了 JAK2 V617F 突变，开启了 MPN 分子诊断的新时代。
[2] Kralovics R, et al. (2005). A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. NEJM.
[学术点评]：详细阐述了 JAK2 突变导致激酶活性获得性增强的生化机制，为后续抑制剂的研发提供了直接靶点。
[3] Verstovsek S, et al. (2010). A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. NEJM.
[学术点评]：确立了鲁索替尼在骨髓纤维化治疗中的金标准地位，验证了 JAK 抑制策略的临床转化价值。