CDKN1B
CDKN1B（Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 1B），其编码的蛋白被称为 p27 (或 p27Kip1)，是 Cip/Kip 家族中关键的细胞周期负调控因子。与 CDKN1A (p21) 类似，p27 主要通过结合并抑制 CDK2-Cyclin E 和 CDK4/6-Cyclin D 复合物，阻止细胞从 G1 期进入 S 期。然而，与 p21 主要受转录调控（p53 依赖）不同，p27 的细胞内水平主要受转录后修饰（特别是泛素介导的降解）控制。在大多数人类癌症中，CDKN1B 基因很少发生突变，而是通过过度降解（如 Skp2 过表达）或异常的细胞质定位导致功能丧失，这使其成为判断乳腺癌、前列腺癌等预后的重要生物标志物。
分子机制：泛素化的命运
与 p21 主要受 p53 转录激活不同，p27 的水平主要由“合成-降解”的动态平衡决定，尤其是泛素-蛋白酶体途径的降解。
- Skp2 介导的降解：
这是 p27 最核心的调控机制。当细胞需要进入 S 期时，CDK2-Cyclin E 复合物会磷酸化 p27 的 Thr187 位点。这一磷酸化信号被 E3 泛素连接酶复合物 SCFSkp2 (含 F-box 蛋白 Skp2) 识别，导致 p27 被多聚泛素化，随后被 26S 蛋白酶体降解，从而解除对 CDK2 的抑制，启动 DNA 复制。 - 细胞质错位 (Cytoplasmic Mislocalization)：
PI3K/AKT 通路活化可磷酸化 p27 的 Thr157 或 Thr198 位点，导致 p27 被 14-3-3 蛋白隔离在细胞质中。胞质 p27 不仅失去了抑制核内 CDK 的功能（丧失抑癌性），还能结合 RhoA，抑制其活性，从而改变细胞骨架，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。
Skp2 介导的 p27 降解机制
临床病理：量的缺失与质的改变
单倍剂量不足 (Haploinsufficiency)
p27 是一种罕见的单倍剂量不足肿瘤抑制基因。这意味着仅仅丢失一个等位基因（或蛋白水平降低一半）就足以导致肿瘤易感性增加。临床上，p27 的低表达通常与乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的不良预后（高分级、短生存期）呈显著负相关。
| 异常类型 | 分子原因 | 临床后果 |
|---|---|---|
| 核内表达缺失 | Skp2 过表达，蛋白酶体降解加速 | 细胞周期失控，肿瘤增殖加快。是多种癌症的独立不良预后因子。 |
| 细胞质滞留 | AKT/PKB 介导的磷酸化 | 获得性致癌功能。促进细胞运动和转移，且可能产生抗凋亡效应。 |
| 多发性内分泌肿瘤 (MEN4) | CDKN1B 种系突变 (罕见) | 不同于大多数散发性肿瘤，这是少数 p27 发生基因突变的遗传综合征，导致甲状旁腺和垂体肿瘤。 |
治疗潜力：稳定 p27
恢复 p27 的核内水平是癌症治疗的策略之一。
- Skp2 抑制剂： 通过阻断 Skp2 与 p27 的相互作用，阻止 p27 的泛素化降解，使其在核内积累并诱导 G1 期阻滞。
- CDK4/6 抑制剂协同： 药物（如 Palbociclib）的疗效部分依赖于将 p27 从 CDK4/6 复合物中重新分配到 CDK2 复合物上，从而实现双重抑制。
学术参考文献与权威点评
[1] Polyak K, et al. (1994). Cloning of p27Kip1, a cyclin-dependent kinase inhibitor and a potential mediator of extracellular antimitogenic signals. Cell. 1994;78(1):59-66.
[学术点评]：发现奠基。Joan Massagué 团队首次克隆了 p27，揭示了其作为 TGF-β 和接触抑制介导的生长停滞的关键效应分子。
[2] Toyoshima H, Hunter T. (1994). p27, a novel inhibitor of G1 cyclin-Cdk protein kinase activity, is related to p21. Cell. 1994;78(1):67-74.
[学术点评]：机制确立。Tony Hunter 团队独立发现 p27，确立了其作为 Cip/Kip 家族成员在 G1/S 转换控制中的核心地位。
[3] Chu IM, Hengst L, Slingerland JM. (2008). The Cdk inhibitor p27 in human cancer: prognostic potential and relevance to anticancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2008;8(4):253-267.
[学术点评]：临床综述。全面总结了 p27 在人类癌症中的低表达机制（尤其是 Skp2 介导的降解）及其作为预后标志物的价值。
[4] Besson A, Assoian RK, Roberts JM. (2004). Regulation of the cytoskeleton: an oncogenic function for p27kip1? Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2004;5(11):874-880.
[学术点评]：非经典功能。阐述了 p27 在细胞质中的非周期依赖性功能，特别是其通过调节 RhoA 影响细胞迁移和侵袭的促癌机制。
[5] Fero ML, et al. (1998). A syndrome of multiorgan hyperplasia with features of gigantism, tumorigenesis, and female sterility in p27(Kip1)-deficient mice. Cell. 1996;85(5):733-744.
[学术点评]：动物模型。通过敲除小鼠模型，首次在体内证实了 p27 的单倍剂量不足现象及其作为肿瘤抑制因子的功能。
[6] Carrera S, et al. (2005). Prognostic value of p27Kip1 expression in colorectal carcinoma: a study of 124 cases. Histopathology. 2005;46(5):548-556.
[学术点评]：结直肠癌应用。具体验证了 p27 低表达与结直肠癌不良生存率的显著相关性，为临床病理评估提供了依据。