HLA
HLA（Human Leukocyte Antigen，人类白细胞抗原）是人类的主要组织相容性复合体（MHC），位于 6 号染色体短臂（6p21.3），是人体基因组中多态性最丰富的区域。其核心生物学功能是结合并提呈内源性或外源性抗原肽给T细胞受体（TCR），从而启动特异性免疫应答。在临床医学中，HLA 不仅是异基因造血干细胞移植配型的金标准，其表达水平的异常下调也是肿瘤细胞实现免疫逃逸的关键机制，同时也是MSC（间充质干细胞）实现异体“通用型”治疗的分子基础。
分子分类与功能机制
HLA 复合体编码的分子主要分为三类，其中直接参与抗原提呈的是 I 类和 II 类：
- HLA-I 类分子（A/B/C）： 几乎表达于所有有核细胞表面。它们结合细胞内产生的内源性抗原肽（如病毒蛋白或肿瘤突变肽），并将其提呈给 CD8+ T细胞（细胞毒性 T 细胞），诱导靶细胞裂解。
- HLA-II 类分子（DR/DP/DQ）： 主要表达于专职抗原提呈细胞（APC，如树突状细胞、B 细胞、巨噬细胞）。它们摄取并处理外源性抗原，提呈给 CD4+ T细胞（辅助性 T 细胞），启动体液或细胞免疫。
- 非经典 HLA（HLA-G/E）： 主要参与免疫调节，例如在胎盘和 肿瘤微环境 中高表达，通过抑制 NK 细胞活性来诱导免疫耐受（即免疫豁免）。
HLA 表达异常与疾病关联
| 临床情境 | HLA 状态/特征 | 生物学后果 |
|---|---|---|
| 实体肿瘤 | HLA-I 类分子丢失 (LOH) | 肿瘤细胞无法呈递新抗原，逃避 T 细胞杀伤（免疫逃逸的核心机制）。 |
| MSC 治疗 | HLA-II 阴性 / HLA-I 低表达 | 赋予 MSC 免疫豁免特性，使其可异体回输而不引起即刻排斥。 |
| 器官移植 | 供受体 HLA 不匹配 | 诱发宿主抗移植物反应（排斥）或移植物抗宿主反应 (GvHD)。 |
| 自身免疫病 | 特定等位基因 (如 HLA-B27) | 强直性脊柱炎等疾病的高风险遗传标记。 |
临床应用：从配型到药物基因组学
随着测序技术的发展，HLA 的应用已超越了传统的器官移植：
- 移植配型： 在 HSCT 中，至少要求 HLA-A, B, C, DRB1, DQB1 的“10/10 高分辨相合”，以最小化严重 GvHD 风险。
- 药物超敏反应筛查： 特定 HLA 基因型携带者使用特定药物会发生致死性皮疹（SJS/TEN）。例如，使用卡马西平前必须筛查 HLA-B*1502，使用别嘌醇前筛查 HLA-B*5801。
- 新抗原疫苗开发： 癌症疫苗的疗效取决于患者 HLA 对肿瘤新抗原（Neoantigen）的亲和力，需结合患者 HLA 分型进行个性化定制。
参考文献与学术点评
[1] Klein J, Sato A. (2000). The HLA system. First of two parts. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：医学界公认的 HLA 系统经典教科书级综述，详细阐述了 HLA 的基因组结构、多态性及其在免疫识别中的核心地位。
[2] Garrido F, et al. (2016). "Hard" and "soft" lesions underlying the HLA class I alterations in cancer cells. International Journal of Cancer.
[学术点评]：深入解析了肿瘤细胞丢失 HLA-I 类分子的具体机制（不可逆的 LOH vs 可逆的表观遗传调控），为免疫治疗耐药提供了关键解释。
[3] Dausset J. (1958). Iso-leuco-anticorps. Acta Haematologica.
[学术点评]：历史性文献。Jean Dausset 凭此发现首次描述了人类白细胞抗原（当时称为 MAC），并因此获得 1980 年诺贝尔生理学或医学奖。