免疫性肝炎
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免疫性肝炎
免疫性肝炎 (Immune-mediated Hepatitis, IMH) 是指由免疫检查点抑制剂 (ICIs) 诱发的肝脏炎症性损伤，主要表现为血清转氨酶 (ALT/AST) 和/或胆红素升高。
虽然大多数病例为轻至中度且无明显症状，但严重的爆发性肝炎可导致肝衰竭甚至死亡。
流行病学
免疫性肝炎的发生率因药物种类而异：
- 单药治疗：PD-1/PD-L1抑制剂的发生率约为 5%-10%（3级以上仅 1%-2%）；CTLA-4抑制剂略高。
- 联合治疗：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗 (O+Y) 治疗时，任何级别的肝炎发生率高达 25%-30%，其中 3级以上严重肝炎约为 15%。
临床表现
与免疫性肠炎或肺炎不同，免疫性肝炎通常具有“隐匿性”。
- 无症状 (最常见)：绝大多数患者没有自觉症状，仅在常规验血时偶然发现转氨酶升高。
- 有症状 (重症)：表现为乏力、发热、恶心、食欲减退、右上腹不适。
- 体征：严重者可出现黄疸 (皮肤巩膜黄染)、茶色尿。
诊断与鉴别诊断
免疫性肝炎属于排他性诊断，在确诊前必须排除其他常见的肝损原因。[1]
1. 必须排除的病因
- 病毒性肝炎：必须复查乙肝 (HBV)、丙肝 (HCV)、巨细胞病毒 (CMV)、EB病毒。注意：免疫治疗可能激活潜伏的乙肝病毒。
- 肿瘤进展：肝脏是常见的转移部位。需通过影像学 (CT/MRI) 排除肝转移灶进展或胆道梗阻。
- 其他药物：排除化疗药、抗生素、中草药或酒精引起的肝损伤。
2. 辅助检查
- 实验室：ALT, AST, 总胆红素 (TBIL), 碱性磷酸酶 (ALP), GGT。
- 影像学：CT/MRI 可能表现为肝肿大、门脉周水肿，但通常无特异性。
- 肝穿刺活检：对于 3级以上或激素治疗无效的疑难病例，建议行肝活检。典型病理表现为全小叶肝炎、淋巴细胞浸润。
临床分级 (CTCAE)
分级主要依据 ALT/AST 升高的倍数（相对于正常值上限 ULN）。[2]
| 分级 | 实验室标准 (ALT/AST) | 胆红素 | 管理策略 |
|---|---|---|---|
| 1级 | > ULN - 3.0 x ULN | > ULN - 1.5 x ULN | 继续免疫治疗。 每周监测 1-2 次肝功能。 |
| 2级 | > 3.0 - 5.0 x ULN | > 1.5 - 3.0 x ULN | 暂停免疫治疗。 口服激素 (0.5-1 mg/kg/d)。 若指标恢复，可考虑重启治疗。 |
| 3级 | > 5.0 - 20.0 x ULN | > 3.0 - 10.0 x ULN | 永久停用。 住院；静脉激素 (1-2 mg/kg/d)。 每日监测肝功能。 |
| 4级 | > 20.0 x ULN | > 10.0 x ULN | 永久停用。 高剂量激素冲击 (2 mg/kg/d)。 |
治疗与管理
1. 糖皮质激素 (基石)
- 起效判断：通常在激素治疗 24-48 小时 后，转氨酶应开始下降。
- 减量策略：需待转氨酶降至 1级或正常后，方可开始缓慢减量（疗程至少 4-6 周）。
2. 二线免疫抑制剂 (激素抵抗)
若激素治疗 3 天 后肝酶无改善或反弹，视为激素抵抗，需加用二线药物。
- 麦考酚酯 (MMF)：
- 首选二线药物。
- 剂量：0.5-1g，口服，每日两次 (bid)。
- 注意：由于 MMF 起效较慢（数天），对于爆发性肝衰竭患者需考虑更积极的方案（如 ATG）。
- 英夫利昔单抗：
- 不推荐使用。
- 原因：英夫利昔单抗本身具有潜在的肝毒性，可能加重肝损伤。[3]
- 抗胸腺细胞球蛋白 (ATG)：
- 用于 MMF 无效的严重或爆发性肝炎。
参看
参考文献
- ↑ Haanen J, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2022.
- ↑ Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021.
- ↑ NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Management of Immunotherapy-Related Toxicities. Version 1.2024.