激素抵抗

激素抵抗

激素抵抗 (Steroid Refractory) 在肿瘤免疫治疗领域，特指患者发生免疫相关不良反应 (irAEs) 后，接受足量、规范的糖皮质激素治疗（通常为 1-2 mg/kg/d 甲泼尼龙当量）达到一定时间（通常为 48-72 小时），临床症状或实验室指标仍无改善，甚至持续恶化的病理状态。

识别“激素抵抗”并及时启动二线治疗（生物制剂），是降低重症 irAEs 病死率的关键决策点。

诊断标准

目前的权威指南 (NCCN, ASCO, ESMO) 对激素抵抗的判定主要基于时间和反应两个维度：

1. 足量治疗：已使用泼尼松 1-2 mg/kg/d 或等效剂量的其他激素。
2. 观察窗口：治疗 48-72 小时 后。
3. 疗效评估：
   • 症状无明显缓解（Grade 分级未下降）。
   • 症状加重。
   • 实验室指标（如肝酶、肌钙蛋白）持续升高。

鉴别概念：激素依赖 (Steroid Dependence)

• 指激素治疗初期有效，但在减量过程中症状复发 (Flare)，导致难以停药。处理策略通常是重新加量或加用免疫抑制剂以辅助激素减量。

发生机制

激素抵抗的机制复杂，可能涉及：

• 受体下调：长期或高浓度炎症环境导致糖皮质激素受体 (GR) 表达减少或亲和力降低。
• 旁路激活：某些 irAEs 主要由非激素敏感通路驱动（如 IL-6, TNF-α 主导的炎症风暴），需特异性阻断。
• 基因多态性：个体差异导致对激素敏感性不同。

临床管理策略

一旦确认激素抵抗，必须立即（24小时内）升级治疗方案，加用非激素类免疫抑制剂（生物制剂）。

警示：对于合并感染风险高或体质极差的患者，犹豫不决只会增加致死性并发症（如消化道穿孔、重症感染）的风险。

器官特异性挽救治疗 (Salvage Therapy)

不同器官的 irAEs 对二线药物的敏感性不同，需精准选药。

常见激素抵抗型 irAEs 的二线药物选择

累及器官	疾病	首选二线药物 (生物制剂)	备注/禁忌
胃肠道	免疫性肠炎	英夫利昔单抗 (Infliximab)	抗 TNF-α。 禁忌：已发生穿孔或严重脓毒症。 替代方案：维得利珠单抗。
肝脏	免疫性肝炎	麦考酚酯 (MMF)	抑制淋巴细胞增殖。 警示：通常不用英夫利昔单抗，因为其具有潜在肝毒性。
心脏	免疫性心肌炎	抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 或 阿巴西普 (Abatacept)	进展极其迅速，需高强度免疫抑制。 致死率极高，需心内科ICU共管。
肺部	免疫性肺炎	英夫利昔单抗 或 麦考酚酯 (MMF)
关节/肌肉	免疫性关节炎	托珠单抗 (Tocilizumab)	抗 IL-6R。 类风湿关节炎样改变对 IL-6 阻断敏感。
神经系统	ICANS	阿那白滞素 (Anakinra)	抗 IL-1R。 注意：ICANS 对托珠单抗无效。

预后与挑战

• 感染风险：激素联合生物制剂会导致严重的免疫抑制，继发真菌（如曲霉菌、念珠菌）和病毒（如 CMV, PJP）感染的风险呈指数级上升。
• 预防性用药：建议常规预防性使用抗生素（如磺胺预防 PJP）和抗病毒药物。

参看

• 免疫相关不良反应
• 糖皮质激素
• 英夫利昔单抗
• 麦考酚酯
• 免疫性肠炎