PROM1
PROM1（Prominin-1），在临床和肿瘤学界更广为人知的名字是 CD133。这是一种独特的五次跨膜糖蛋白，优先定位于细胞膜的突起结构（如微绒毛、原发性纤毛）和光感受器的外节盘。PROM1 是现代肿瘤生物学中最具争议但也最重要的分子之一，因为它是肿瘤干细胞 (Cancer Stem Cells, CSCs) 的经典表面标志物，特别是在胶质母细胞瘤、结直肠癌和肝癌中，CD133+ 细胞群被证实具有极强的致瘤性和耐药性。然而，在生理状态下，PROM1 对维持视网膜光感受器细胞的结构完整性至关重要，其功能缺失突变会导致严重的视网膜色素变性和Stargardt病。
分子机制：膜突起的组织者
PROM1 属于 Prominin 家族，其特殊的五次跨膜 (Pentaspan) 拓扑结构使其能够特异性地富集在细胞膜的突起部位。
- 脂筏与膜弯曲 (Lipid Rafts & Curvature)：
PROM1 能够结合膜上的胆固醇，并优先定位于膜的弯曲区域，如上皮细胞的微绒毛 (Microvilli) 和光感受器的外节盘缘。它就像一个“膜组织者”，维持这些突起结构的稳定性和形态。 - AC133 表位与糖基化：
临床上检测 CD133 通常使用的是抗 AC133 表位的抗体。重要的是，AC133 表位的识别高度依赖于 PROM1 胞外大环的特定糖基化修饰。干细胞分化时，虽然 PROM1 蛋白表达量可能未变，但由于糖基化模式的改变，AC133 表位可能会丢失（抗原性下调）。 - 光感受器盘形态发生：
在视网膜中，PROM1 集中在视杆细胞和视锥细胞外节盘的基部。它对于新膜盘的生成和旧膜盘的脱落至关重要。PROM1 缺失会导致外节结构紊乱、光感受器退化和失明。
临床景观：癌症之源与失明之因
PROM1 的临床意义呈现极端的两面性：在肿瘤中，它是恶性的标志；在眼科中，它是视力的基石。
| 领域/疾病 | 分子状态 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | CD133+ 亚群 | CD133+ 细胞被证实为脑肿瘤干细胞（Brain Tumor Stem Cells）。仅需极少量 CD133+ 细胞即可在小鼠中重建肿瘤，而 CD133- 细胞则不能。CD133+ 细胞对放疗和化疗具有极强的耐受性，是复发的根源。 |
| 结直肠癌 (CRC) | CD133 高表达 | CD133 表达水平是结直肠癌的不良预后因子，与肝转移密切相关。CD133+ 细胞表现出更强的侵袭能力和干性特征。 |
| 遗传性视网膜病变 | 生殖系突变 (Loss-of-function) | PROM1 突变可导致多种表型：
3. 锥杆细胞营养不良：光感受器全面退化。 |
治疗策略：靶向干细胞
- 免疫毒素与 ADC：
利用抗 CD133 抗体偶联细胞毒药物（如 MMAE）或毒素（如假单胞菌外毒素），特异性清除肿瘤内的 CD133+ 干细胞群。 - CAR-T 疗法：
CD133-CAR-T 细胞疗法正在进行临床试验，用于治疗复发难治的胶质母细胞瘤和肝癌。主要挑战在于造血干细胞（HSC）也表达 CD133，可能导致骨髓抑制风险（尽管早期 HSC 更多表达 CD34）。 - 分化疗法：
诱导 CD133+ 肿瘤干细胞发生分化（失去 AC133 表位），从而降低其致瘤性和对化疗的抵抗力。
关键关联概念
- 肿瘤干细胞 (CSC)： CD133 是定义该概念的核心标志物之一。
- AC133： 识别 CD133 的特定糖基化依赖性抗原表位。
- Stargardt病： PROM1 突变导致的青少年黄斑变性。
- 脂筏 (Lipid Raft)： PROM1 在膜上的微结构域定位。
- CD34： 造血干细胞的另一标志物，常与 CD133 共表达。
学术参考文献与权威点评
[1] Miraglia S, et al. (1997). A novel five-transmembrane hematopoietic stem cell antigen: isolation, characterization, and molecular cloning. Blood.
[学术点评]：发现之源。首次鉴定并克隆了 AC133 抗原（后命名为 CD133/PROM1），证明其是造血干细胞和祖细胞的特异性表面标志物，为干细胞分离奠定了基础。
[2] Singh SK, et al. (2004). Identification of human brain tumour initiating cells. Nature.
[学术点评]：CSC 里程碑。Peter Dirks 团队的开创性工作，证明在胶质母细胞瘤中，只有 CD133+ 细胞亚群具有在免疫缺陷小鼠中重建肿瘤的能力，从而确立了 CD133 作为脑肿瘤干细胞标志物的地位。
[3] Ricci-Vitiani L, et al. (2007). Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells. Nature.
[学术点评]：实体瘤扩展。同期发表的另一篇重磅论文，在结直肠癌中证实了 CD133+ 细胞是肿瘤发生的源头（Tumor-initiating cells），进一步推广了 CSC 理论。
[4] Yang Z, et al. (2008). Mutant prominin 1 found in patients with macular degeneration disrupts photoreceptor disk morphogenesis in mice. Journal of Clinical Investigation (JCI).
[学术点评]：生理功能。揭示了 PROM1 在非肿瘤组织中的核心作用，证明其对光感受器外节盘的形态发生是必不可少的，解释了 PROM1 突变导致失明的细胞生物学机制。