查看“PIK3CA”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>PIK3CA</strong>（Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha），即<strong>磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α</strong>，编码 I 类 PI3K 激酶复合物中的 <strong>p110α</strong> 催化亚基。它是细胞内著名的 <strong>[[PI3K/AKT/mTOR通路]]</strong> 的启动引擎。在生理状态下，p110α 受到调节亚基 p85 的抑制，仅在生长因子（如胰岛素）刺激下被激活，催化 [[PIP2]] 转化为关键的第二信使 <strong>[[PIP3]]</strong>，从而招募并激活 <strong>[[AKT]]</strong>，促进细胞生长和代谢。然而，PIK3CA 是人类癌症中突变频率最高的基因之一，尤其是在<strong>[[HR+/HER2-乳腺癌]]</strong>（约 40%）和<strong>[[子宫内膜癌]]</strong>中。其功能获得性突变（如 <strong>H1047R</strong>, E545K）导致激酶持续活化，驱动肿瘤增殖并导致对内分泌治疗耐药。针对该靶点的α特异性抑制剂<strong>[[阿培利司]]</strong> (Alpelisib) 是首个获批的 PI3K 抑制剂。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PIK3CA · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:PI3K_AKT_Signaling.png|100px|PI3K-AKT 通路]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">脂激酶 / 乳腺癌驱动基因</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>PIK3CA</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">p110α (催化亚基)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">结合伴侣</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[p85]] (PIK3R1, 调节亚基)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">3q26.32</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">5290</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">8975</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键底物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[PIP2]] &rarr; [[PIP3]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要突变</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>H1047R</strong>, E545K, E542K</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">抑制剂</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[阿培利司]] (Alpelisib), [[Inavolisib]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：解除抑制与脂质转化</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        PIK3CA 的致癌机制在于通过特定点突变，摆脱了调节亚基 p85 的束缚，从而在没有生长因子信号的情况下持续产生 PIP3。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常生理功能：</strong>
            <br>PI3K 是一个异二聚体，由催化亚基 p110α (PIK3CA) 和调节亚基 p85 (PIK3R1) 组成。p85 像一个“分子夹”，在静息状态下抑制 p110α 的激酶活性。当 [[RTK]]（如 EGFR）激活时，p85 结合受体上的磷酸酪氨酸，解除对 p110α 的抑制，使其将膜上的 [[PIP2]] 磷酸化为 [[PIP3]]。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>热点突变机制：</strong>
            <br>超过 80% 的突变聚集在两个区域：
            <br>1. <strong>螺旋域 (Helical Domain, Exon 9)：</strong> 如 <strong>[[E542K]]</strong>, <strong>[[E545K]]</strong>。这些突变破坏了 p110α 与 p85 的抑制性相互作用（N-SH2 结构域），模拟了 p85 解除抑制的状态。
            <br>2. <strong>激酶域 (Kinase Domain, Exon 20)：</strong> 如 <strong>[[H1047R]]</strong>。该突变改变了激酶催化中心的构象，使其更容易结合膜脂质底物，大幅提高催化效率。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游效应：</strong>
            <br>大量生成的 PIP3 招募带有 [[PH结构域]] 的蛋白 <strong>[[AKT]]</strong> 和 [[PDK1]] 到细胞膜，导致 AKT 被磷酸化激活。AKT 进而激活 <strong>[[mTORC1]]</strong>，促进蛋白质合成、细胞生长及葡萄糖摄取（Warburg 效应）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：乳腺癌的主战场</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        PIK3CA 突变是激素受体阳性（HR+）乳腺癌中最常见的基因组改变，也是内分泌治疗耐药的重要机制。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变频率/特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[HR+/HER2-乳腺癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~40%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PIK3CA 突变导致对[[内分泌治疗]]（如芳香化酶抑制剂）产生耐药性，但通常预后相对较好（相比野生型或其他突变）。这是使用 PI3K 抑制剂（如[[阿培利司]]）的必要伴随诊断指标。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[子宫内膜癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~50%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在子宫内膜样腺癌中极为常见，常与 [[PTEN]] 丢失共存。目前尚无针对该适应症的获批靶向药，多在探索联合疗法。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[PIK3CA相关过度生长谱系]] (PROS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞嵌合突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">包括 [[CLOVES综合征]]、巨脑症等。由于胚胎发育期间发生的体细胞“嵌合突变”（Mosaic），导致身体局部组织（血管、脂肪、骨骼）过度生长和畸形。阿培利司已被FDA批准用于治疗严重的 PROS。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：特异性与毒性的平衡</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        PI3K 抑制剂的研发之路充满坎坷，核心难点在于<strong>高血糖</strong>等由于抑制野生型 p110α 引起的全身毒性。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>泛 PI3K 抑制剂（已淘汰/受限）：</strong>
            <br>如 Buparlisib。同时抑制 α, β, γ, δ 四种亚型。由于脱靶毒性极大（精神症状、感染、肝毒性），在实体瘤中大多研发失败。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>α-特异性 PI3K 抑制剂（成功）：</strong>
            <br><strong>[[阿培利司]] (Alpelisib/Piqray)：</strong> 
            <br><em>机制：</em> 特异性抑制 p110α 亚基。
            <br><em>获批：</em> 联合 [[氟维司群]] 治疗携带 PIK3CA 突变的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌。
            <br><em>副作用管理：</em> PI3Kα 参与胰岛素信号传导，抑制它会导致严重的<strong>[[高血糖]]</strong>（Hyperglycemia）和<strong>[[胰岛素抵抗]]</strong>，这是其主要的剂量限制性毒性（DLT）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>突变选择性抑制剂（下一代）：</strong>
            <br><strong>RLY-2608, LOXO-783：</strong> 
            <br><em>目标：</em> 仅抑制突变型 PIK3CA (Mutant-selective)，不影响野生型。
            <br><em>优势：</em> 理论上可以避免高血糖毒性，实现更高的给药剂量和疗效。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>AKT 抑制剂：</strong>
            <br><strong>[[Capivasertib]]：</strong> 
            <br>2023 年获批。通过抑制下游的 [[AKT]]，对 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的乳腺癌均有效，提供了一种替代策略。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 15px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[p110α]]：</strong> PIK3CA 编码的蛋白质。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[PIP3]]：</strong> PI3K 产生的“脂质灯塔”，招募 AKT。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[H1047R]]：</strong> 激酶域最常见的热点突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[阿培利司]]：</strong> 首个 PIK3CA 靶向药，需警惕高血糖。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[PROS]]：</strong> PIK3CA 突变导致的罕见过度生长疾病。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Samuels Y, Wang Z, et al. (2004).</strong> <em>High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现突变。约翰霍普金斯团队首次报道了 PIK3CA 在结直肠癌、脑瘤和胃癌中的高频体细胞突变，并指出突变集中在螺旋域和激酶域，确立了其作为主要癌基因的地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>André F, et al. (2019).</strong> <em>Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：SOLAR-1 研究。这是 PI3K 抑制剂领域的里程碑。证明了阿培利司联合氟维司群在 PIK3CA 突变乳腺癌患者中显著延长了无进展生存期（PFS），直接推动了药物获批。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Goncalves MD, et al. (2018).</strong> <em>Insulin feedback drives immune immunosuppression and progression in PI3K-mutant cancers.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制洞见。揭示了 PI3K 抑制剂导致的高血糖会诱导代偿性的胰岛素释放，而胰岛素本身会重新激活肿瘤的 PI3K 通路，从而削弱药物疗效。这为联合使用生酮饮食或降糖药提供了理论依据。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [4] <strong>Turner NC, et al. (2023).</strong> <em>Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：CAPItello-291 研究。证明了 AKT 抑制剂 Capivasertib 在 AKT 通路变异（含 PIK3CA 突变）人群中的疗效，为不耐受阿培利司毒性的患者提供了新选择。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">PIK3CA · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[PI3K/AKT/mTOR通路]] • [[阿培利司]] • [[乳腺癌]] • [[H1047R]] • [[E545K]] • [[p110α]] • [[PIP3]] • [[PTEN]] • [[Capivasertib]] • [[高血糖]]
        </div>
    </div>

</div>