查看“NRG1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>NRG1</strong>（Neuregulin 1），编码<strong>神经调节蛋白-1</strong>（亦称 Heregulin），是一种通过可变剪接产生多种亚型的膜结合型或分泌型生长因子。作为 <strong>ERBB</strong> 受体酪氨酸激酶家族（特别是 <strong>HER3</strong> 和 <strong>HER4</strong>）的高亲和力配体，NRG1 在神经系统发育、心脏维持及雪旺细胞分化中起关键作用。在肿瘤精准医学中，NRG1 的临床重要性近年来急剧上升，因为 <strong>NRG1 基因融合</strong>（NRG1 Fusions）被鉴定为一种罕见但强效的“泛癌种”驱动事件，常见于<strong>[[粘液性腺癌]]</strong>型肺癌和胰腺癌中，通过自分泌环路持续激活 HER2-HER3 信号轴。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">NRG1 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:NRG1_ERBB_Signaling.png|100px|NRG1 介导的 HER2-HER3 信号激活]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">EGF 家族配体 / 融合驱动子</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>NRG1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Heregulin, GGF, NDF</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Neuregulin-1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">8p12</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">3084</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7997</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q02297</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~30-70 kDa (多异构体)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键结构域</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">EGF-like Domain</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：配体依赖与融合劫持</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        NRG1 含有关键的 EGF 样结构域，该结构域直接负责受体结合。其致病机制主要涉及正常信号的异位激活：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常生理（旁分泌）：</strong> 上皮或间质细胞分泌 NRG1，结合邻近细胞表面的 <strong>HER3</strong> 或 <strong>HER4</strong>。受体结合后发生构象改变，招募 <strong>HER2</strong> 形成异源二聚体（如 HER2-HER3），进而强力激活 <strong>PI3K-AKT</strong> 和 MAPK 通路，促进细胞生存和增殖。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>融合致癌（Autocrine Loop）：</strong> 染色体易位（如 t(1;8)）将 NRG1 的 3'端（保留 EGF 样结构域）与强启动子基因（如 <strong>CD74</strong>, <strong>SLC3A2</strong>, <strong>SDC4</strong>）的 5'端融合。产生的嵌合蛋白被锚定在细胞膜上，以<strong>自分泌/近分泌</strong>的方式持续刺激同一细胞表面的 HER3，导致 HER2-HER3 通路的组成性过度激活。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：泛癌种罕见靶点</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        NRG1 融合是一种罕见的基因组事件（发生率 <1%），但在特定的组织学亚型中显著富集，且往往与 KRAS/EGFR/ALK 突变<strong>互斥</strong>。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">肿瘤类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">常见融合伴侣</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">非小细胞肺癌 (NSCLC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CD74-NRG1 (最常见)<br>SLC3A2-NRG1</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">显著富集于<strong>浸润性粘液腺癌 (IMA)</strong> 亚型（高达 25-30%）。患者多为不吸烟者，预后通常较差，对免疫治疗和传统化疗反应有限。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">胰腺导管腺癌 (PDAC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ATP1B1-NRG1</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">见于 KRAS 野生型的胰腺癌患者。这部分患者代表了一个极具治疗潜力的“可治愈”亚组。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结直肠癌 / 卵巢癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PAMR1-NRG1 等</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">罕见。但在 RAS/BRAF 野生型的难治性病例中应考虑检测 RNA-seq。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">精神分裂症</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">SNP (风险单倍型)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">历史关联。NRG1 是首个被全基因组关联分析（GWAS）鉴定为精神分裂症易感基因之一，涉及神经发育异常。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：阻断 HER2-HER3 异源二聚体</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 NRG1 融合的治疗策略不在于直接抑制配体，而在于切断其下游的 HER2-HER3 信号传导。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性抗体 (Bispecifics)：</strong>
            <br><strong>[[Zenocutuzumab]]</strong> (MCLA-128)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：通过“Dock & Block”机制，同时结合 HER2 和 HER3，并特异性阻断 NRG1 配体与 HER3 的结合，防止二聚化。eNRGy 临床试验显示其在 NRG1 融合阳性肿瘤（肺癌、胰腺癌）中具有持久的疗效和良好的安全性。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Pan-HER 抑制剂：</strong> 如 <strong>[[Afatinib]]</strong> (阿法替尼)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：不可逆抑制 EGFR/HER2/HER4 激酶活性。早期病例报道显示有效，但总体缓解率（ORR）不如新型抗体药物高，且毒性较大。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抗 HER3 单抗：</strong> 如 <strong>[[Seribantumab]]</strong>。旨在直接封闭 HER3 受体，阻断 NRG1 结合。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ERBB3 (HER3)：</strong> NRG1 的主要受体，缺乏激酶活性，必须依赖 HER2。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CD74-NRG1：</strong> 肺浸润性粘液腺癌中最经典的融合形式。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Zenocutuzumab：</strong> 目前临床开发进度最领先的针对 NRG1 融合的靶向药物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>泛癌种靶点 (Tissue-Agnostic)：</strong> NRG1 融合治疗获批可能遵循不限癌种的模式。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Holmes WE, et al. (1992).</strong> <em>Identification of heregulin, a specific activator of p185erbB2.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现性文献。首次分离并鉴定了 Heregulin (NRG1)，并证实其能激活 HER2（通过诱导 HER2 异源二聚化）。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Fernandez-Cuesta L, et al. (2014).</strong> <em>CD74-NRG1 fusions in lung adenocarcinoma.</em> <strong>Cancer Discovery</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床转化里程碑。首次在不吸烟的肺浸润性粘液腺癌患者中发现 CD74-NRG1 融合，定义了一个新的可靶向亚群。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Drilon A, et al. (2021).</strong> <em>Clinicopathologic Features and Response to Therapy of NRG1 Fusion-Positive Lung Cancers: The eNRGy1 Global Multicenter Registry.</em> <strong>Journal of Clinical Oncology (JCO)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：最大规模的真实世界数据回顾。建立了 NRG1 融合肺癌的临床特征基线，并评估了化疗、免疫治疗和阿法替尼的疗效。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Schram AM, et al. (2022).</strong> <em>Efficacy and safety of zenocutuzumab, a HER2 x HER3 bispecific antibody, across advanced NRG1 fusion-positive cancers.</em> <strong>ASCO Annual Meeting</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：关键临床数据。展示了 Zenocutuzumab 在泛癌种（特别是胰腺癌和肺癌）中的显著疗效，确立了双抗在该领域的领先地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Stefansson H, et al. (2002).</strong> <em>Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia.</em> <strong>American Journal of Human Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：在冰岛人群中通过全基因组扫描，首次将 NRG1 基因座与精神分裂症风险联系起来，开启了该领域的遗传学研究。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">NRG1 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[ERBB3]] • [[肺浸润性粘液腺癌]] • [[Zenocutuzumab]] • [[基因融合]] • [[胰腺癌]] • [[HER2]] • [[CD74]] • [[Afatinib]]
        </div>
    </div>

</div>