查看“MAPK1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MAPK1</strong>（Mitogen-Activated Protein Kinase 1），在科学界更为通用的名称是 <strong>ERK2</strong>（Extracellular Signal-Regulated Kinase 2）。作为 RAS-RAF-MEK-ERK 信号级联通路的最末端效应激酶，MAPK1 是真核细胞中进化最保守、功能最核心的信号转导分子之一。它接收上游 <strong>MEK1/2</strong> 的双重磷酸化信号而被激活，进而转位入核或在胞质中磷酸化数百种底物（如 ELK1, c-Myc, RSK），调控细胞的增殖、分化、存活及突触可塑性。在肿瘤学中，虽然 MAPK1 本身的突变频率远低于上游的 KRAS 或 BRAF，但其<strong>过度激活</strong>（Hyperactivation）是绝大多数实体瘤的共同特征，也是针对 BRAF/MEK 抑制剂产生获得性耐药的关键节点。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MAPK1 (ERK2) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:ERK2_Structure_Activation.png|100px|ERK2 激酶结构与 T-E-Y 环]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">丝氨酸/苏氨酸激酶 / 信号效应子</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>MAPK1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">ERK2, p42MAPK, PRKM1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Mitogen-activated protein kinase 1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">22q11.21</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">5594</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">6871</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P28482</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~41 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">直接上游</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">MEK1 (MAP2K1), MEK2</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：T-E-Y 激活环与底物多样性</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MAPK1 (ERK2) 的功能依赖于其高度保守的激活机制和广泛的底物识别能力，它是将胞外信号（生长因子、丝裂原）转化为胞内转录程序的执行者。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双重磷酸化激活：</strong> MAPK1 的激活环（Activation Loop）含有一个特征性的 <strong>TxY</strong> 基序（Thr185-Glu-Tyr187）。上游激酶 MEK1/2 是目前已知的唯一能特异性磷酸化这两个位点（苏氨酸和酪氨酸）的激酶。双磷酸化导致 MAPK1 构象改变，打开催化裂隙，活性增加 1000 倍以上。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核转位与底物磷酸化：</strong> 激活后的 MAPK1 形成二聚体并转位进入细胞核，磷酸化转录因子（如 <strong>ELK1</strong>, Ets, c-Myc, c-Fos），启动周期蛋白（Cyclin D1）表达，推动细胞由 G1 期进入 S 期。在胞质中，它也磷酸化 <strong>RSK</strong>, MNK 等激酶，调节蛋白质翻译和细胞骨架。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>负反馈调节：</strong> MAPK1 能够诱导<strong>双特异性磷酸酶 (DUSPs)</strong> 的表达。DUSPs（如 DUSP6）特异性去除 MAPK1 的磷酸基团，使其失活。这是防止信号过度激活的关键“刹车”机制。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：耐药机制的核心枢纽</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        虽然 MAPK1 自身的驱动突变不如 KRAS 或 BRAF 常见，但它是这些通路致癌信号的必经之路，且在特定肿瘤中存在特异性突变。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">应用场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异/状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">RAS/BRAF 驱动的肿瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">过度激活 (p-ERK 高)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在黑色素瘤、肺癌和结直肠癌中，MAPK1 的磷酸化水平是衡量 MAPK 通路活性的金标准。MAPK1 的<strong>再激活</strong>是 BRAF/MEK 抑制剂耐药的主要标志（ERK Reactivation）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">宫颈癌 / 头颈鳞癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>E322K</strong> 突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">E322K 是 MAPK1 最常见的功能获得性突变（Hotspot）。该位点位于与 DUSP 磷酸酶结合的区域，突变导致 MAPK1 无法被去磷酸化，从而持续激活。约 5-8% 的宫颈癌携带此突变。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Noonan 综合征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">属于 RASopathies（RAS 通路病）。MAPK1 的生殖系突变导致发育异常、身材矮小和心脏缺陷，表型比 KRAS 突变者略温和。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">免疫治疗</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">T 细胞激活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MAPK1 是 TCR（T细胞受体）信号下游的关键分子。虽然抑制 MAPK 通路可杀伤肿瘤，但也可能抑制 T 细胞功能，这是联合使用 MEK/ERK 抑制剂与 PD-1 抗体时需权衡的难点。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：直击最后防线</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        鉴于上游（BRAF/MEK）抑制剂常因反馈回路失效而耐药，直接靶向 ERK（MAPK1/3）成为克服耐药的最后一道防线。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ERK 抑制剂 (ERK1/2 Inhibitors)：</strong>
            <br><strong>[[Ulixertinib]]</strong> (BVD-523) 和 <strong>Ravoxertinib</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：ATP 竞争性抑制剂。直接结合 ERK1/2 的 ATP 口袋，阻断其催化活性。
            <br>*应用：主要用于对 BRAF/MEK 抑制剂耐药的黑色素瘤、肺癌等。由于 ERK 是管家基因，完全抑制会导致严重的毒性（皮疹、腹泻），因此治疗窗口（Therapeutic Window）较窄。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MEK 抑制剂 (间接抑制)：</strong>
            <br><strong>Trametinib</strong>, <strong>Cobimetinib</strong>, <strong>Binimetinib</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*现状：目前临床主要通过抑制上游 MEK 来阻断 MAPK1 的磷酸化。这是黑色素瘤和 NSCLC 的标准治疗。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双重机制抑制剂：</strong>
            <br>正在开发这类药物，既能阻断激酶活性，又能阻止 ERK 的核转位，以期更彻底地阻断转录程序的启动。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ERK1 (MAPK3)：</strong> MAPK1 的“孪生兄弟”，两者结构功能高度相似，常合称 ERK1/2，但在某些生理过程中有功能差异。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DUSP (MKP)：</strong> MAPK1 的特异性磷酸酶，负反馈调节的关键。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>T-E-Y 模体：</strong> MAPK1 激活所必需的特征性磷酸化位点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>E322K：</strong> 阻碍 DUSP 结合从而导致 MAPK1 持续激活的突变。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Roskoski R Jr. (2012).</strong> <em>ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation.</em> <strong>Pharmacological Research</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：药理学经典。详尽解析了 ERK1/2 的晶体结构、激活机制以及 Txy 模体的生物化学特性，是理解该酶药理学特性的基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Samatar AA, Poulikakos PI. (2014).</strong> <em>Targeting RAS-ERK signalling in cancer: promises and challenges.</em> <strong>Nature Reviews Drug Discovery</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床转化综述。系统讨论了为何直接靶向 ERK 比靶向 MEK 更难，以及 ERK 抑制剂在克服上游耐药中的战略地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Burotto M, et al. (2014).</strong> <em>The MAPK pathway across different tumor types: a new perspective.</em> <strong>Cancer</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：泛癌种分析。利用 TCGA 数据，揭示了 MAPK1 突变（特别是 E322K）在宫颈癌和头颈癌中的富集现象，将其确立为特定癌种的驱动基因。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Sullivan RJ, et al. (2018).</strong> <em>First-in-Class ERK1/2 Inhibitor Ulixertinib (BVD-523) in Patients with MAPK Mutant Advanced Solid Tumors.</em> <strong>Cancer Discovery</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：I 期临床突破。首次报道了直接 ERK 抑制剂 Ulixertinib 在对 BRAF/MEK 抑制剂耐药的患者中观察到了临床反应，验证了 ERK 作为治疗靶点的可行性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Lavoie H, Therrien M. (2015).</strong> <em>Regulation of RAF protein kinases in ERK signalling.</em> <strong>Nature Reviews Molecular Cell Biology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制深挖。虽然侧重 RAF，但也详细阐述了 ERK 对上游 RAF 的负反馈磷酸化调节，这是理解通路稳态和药物反常激活（Paradoxical Activation）的关键。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MAPK1 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[ERK2]] • [[MEK抑制剂]] • [[RAS通路]] • [[Ulixertinib]] • [[E322K]] • [[DUSP6]] • [[ELK1]] • [[耐药机制]]
        </div>
    </div>

</div>