M2 型
M2 型巨噬细胞（M2 Macrophages），亦称替代激活型巨噬细胞，是巨噬细胞在 IL-4、IL-13 或免疫复合物等信号诱导下形成的特定功能表型。与促炎的 M1 型巨噬细胞相反，M2 型主要负责抑制炎症反应、促进组织重塑、支持血管生成及调节代谢平衡。在肿瘤进展过程中，M2 型巨噬细胞是 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的主要存在形式，通过构建免疫抑制微环境直接辅助肿瘤细胞的生存与转移。
分化机制：从 2 型信号到功能锁定
M2 型巨噬细胞的极化是一个受表观遗传和代谢程序严密调控的过程：
- JAK-STAT6 通路激活： 当微环境中的 IL-4 或 IL-13 结合受体后，通过 JAK1 磷酸化 STAT6。STAT6 二聚化入核，直接启动 M2 相关基因（如 CD206, Arg-1）的转录。
- 转录因子协同： STAT6 进一步诱导 GATA3 和 PPAR-gamma 的表达，这些因子协同增强脂肪酸氧化（FAO）代谢，为 M2 细胞的长时程功能提供能量支持。
- IL-10 反馈增强： STAT3 通路的激活通过 IL-10 信号进一步稳固 M2 表型，抑制促炎性的 NF-kappaB 活性，实现从炎症到修复的“开关”切换。
肿瘤微环境中的关键职能
在肿瘤学语境中，M2 型巨噬细胞通常被视为治疗响应的“负性调节器”：
| 功能领域 | 病理机制 | 临床后果 |
|---|---|---|
| 免疫抑制 | 释放 IL-10 和 TGF-beta，上调 PD-L1。 | 抑制效应 T 细胞增殖，诱导 Treg 扩增。 |
| 代谢剥夺 | 高表达 精氨酸酶-1 (Arg-1)。 | 消耗精氨酸，导致 T 细胞发生功能性竭耗。 |
| 血管生成 | 分泌 VEGF, FGF 及多种 MMPs。 | 促进肿瘤病理血供，辅助肿瘤细胞侵袭。 |
转化医学视点：M2 靶向干预策略
现代免疫治疗正致力于通过重塑巨噬细胞极化来打破肿瘤的免疫冷态：
- 极化逆转（Reprogramming）： 利用 CD40 激动剂 或 TLR 激动剂将 M2 型重新编程为促炎杀伤性的 M1 型，从而“激活”微环境。
- 阻断募集轴： 通过拮抗 CSF-1R 或 CCL2-CCR2 通路，阻止单核细胞源源不断地进入肿瘤组织转化为新的 M2 细胞。
- 协同免疫检查点： 针对 STAT3 的小分子抑制剂可有效削弱 M2 细胞的抑制功能，从而提高 PD-1 抑制剂 和 CAR-T 的响应深度。
学术参考文献与权威点评
[1] Mantovani A, et al. (2002). The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends in Immunology.
[学术点评]：该研究正式提出了巨噬细胞极化的现代命名与分类模型，确立了 M2 型细胞在组织修复与免疫平衡中的生物学边界。
[2] Pollard JW. (2004). Tumour-associated macrophages: a short history of a long distance running cell. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：详述了 M2 表型如何被肿瘤“绑架”并转化为促癌助推器的过程，奠定了 TAM 作为抗癌靶点的重要理论基础。
[3] Murray PJ, et al. (2014). Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity.
[学术点评]：为全球研究者提供了极化表型鉴定的金标准，强调了 M2 细胞内部的异质性（如 M2a, M2b, M2c）及其细分功能的差异。