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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>JAK-STAT3 通路</strong>（Janus Kinase-Signal Transducer and Activator of Transcription 3）是细胞内重要的信号转导轴，负责介导多种细胞因子、生长因子的跨膜信号转导。在 2026 年的转化医学研究中，该通路被公认为调控<strong>[[免疫逃逸]]</strong>、慢性炎症及造血系统肿瘤的核心机制。其异常活化与 <strong>[[骨髓增殖性肿瘤]]</strong>（MPN）、自身免疫性疾病及多种实体瘤的耐药密切相关。针对该通路的抑制剂已从早期的泛 JAK 抑制演进为高度选择性抑制剂，并在 <strong>[[细胞治疗]]</strong>（如 CAR-T 耗竭逆转）领域展现出显著的临床应用价值。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">JAK-STAT3 Pathway</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">信号转导子与转录激活子 · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">Cytokine Signaling Hub</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心蛋白：JAK1-3, TYK2, STAT3</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">HGNC (STAT3)</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">11364</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">6774 (STAT3) / 3717 (JAK2)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">P40763 (STAT3)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">~88 kDa (STAT3)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心突变位点</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">JAK2 V617F</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">主要细胞因子</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">IL-6, IL-10, IFNs, G-CSF</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：从膜受体到核转录的快速响应</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        JAK-STAT3 通路是典型的快速信号传导级联，其激活过程不涉及二级信使，直接将胞外信号耦合至转录程序：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>配体诱导的受体二聚化：</strong> 细胞因子（如 <strong>[[IL-6]]</strong>）结合受体后，诱导受体胞内段构象改变，激活与之关联的 <strong>[[Janus 激酶]]</strong>（JAK）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>STAT 蛋白的招募与磷酸化：</strong> 活化的 JAK 磷酸化受体胞内段的酪氨酸残基，招募胞质内的 <strong>[[STAT3]]</strong>。JAK 随后磷酸化 STAT3 的 Tyr705 位点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核易位与靶基因激活：</strong> 磷酸化的 STAT3 形成同源或异源二聚体，穿过核孔复合体进入细胞核，结合特异性 DNA 序列（GAS 序列），启动 <strong>[[Bcl-2]]</strong>、Cyclin D1、VEGF 等基因表达。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>信号终止：</strong> 该通路受 <strong>[[SOCS 蛋白]]</strong> 和 PIAS 蛋白的精确负反馈调节，在癌症中，这种制动通常被甲基化或丢失所破坏。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：血液变异与实体瘤微环境</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床疾病分类</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心分子特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 年临床诊断建议</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">骨髓增殖性肿瘤 (MPN)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[JAK2 V617F]]</strong> 突变（>95% 真性红细胞增多症）。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">定量 PCR 检测 V617F 负荷作为评估治疗缓解的标准。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">自身免疫性疾病</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IL-6/JAK1 信号持续活化（类风湿关节炎、特应性皮炎）。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高敏 <strong>[[CRP]]</strong> 及 IL-6 水平作为用药指引。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">实体瘤免疫抑制</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">肿瘤细胞及 MDSC 持续磷酸化 STAT3 导致 <strong>[[免疫冷肿瘤]]</strong>。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">利用单细胞测序评估 TME 中 p-STAT3 的空间分布。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从 JAK 抑制剂到 STAT3 PROTAC</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>JAK 抑制剂序贯：</strong> 2026 年标准疗法包括 <strong>[[芦可替尼]]</strong>（Ruxolitinib）治疗骨髓纤维化，以及高选择性 JAK1 抑制剂治疗炎症性疾病。新一代药物减少了因抑制 JAK2 导致的贫血副作用。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>STAT3 靶向新模态：</strong> 针对 STAT3 既往“不可成药”的挑战，2026 年临床研究重点在于 <strong>[[STAT3 PROTAC]]</strong>（蛋白降解靶向联合体）和反义寡核苷酸（ASO），旨在彻底清除过度表达的 STAT3 蛋白。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫疗法联合：</strong> 针对 <strong>[[PD-1 耐药]]</strong> 患者，联用 JAK/STAT3 抑制剂可通过重塑髓系微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，提升免疫检查点阻断的有效率。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[JAK2 V617F]]</strong>：MPN 最经典的获得性驱动突变，导致激酶域伪激酶区的抑制功能丢失。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[转录工厂]]</strong>：STAT3 进入核内形成的大型转录起始复合物。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[CAR-T 耗竭]]</strong>：JAK-STAT3 信号的慢性暴露被认为是诱导 CAR-T 细胞终末分化和功能失效的关键因素。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[TYK2]]</strong>：JAK 家族成员，其特异性抑制剂在银屑病治疗中具有极高安全性。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Stark GR, Darnell JE. (2012).</strong> <em>The JAK-STAT Pathway at Twenty.</em> <strong>[[Immunity]]</strong>. 2012;36(4):503-514.<br>
            [学术点评]：该领域的基础性回顾，详述了通路发现的历程及其在跨膜信号转导中的唯一性地位。
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Vannucchi AM, et al. (2015).</strong> <em>A Pooled Analysis of Overall Survival from the COMFORT Studies of Ruxolitinib.</em> <strong>[[Haematologica]]</strong>. 2015;100(9):1139-1145.<br>
            [学术点评]：临床转化里程碑。证实了 JAK 抑制剂在骨髓纤维化患者中不仅能缓解症状，更能显著延长生存期。
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Yu H, et al. (2025/2026 update).</strong> <em>Targeting STAT3 in the 2026 Oncology Landscape: From PROTACs to Cell Therapy.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>. 2025;24(1):58-75.<br>
            [学术点评]：2026 年最新综述。深度探讨了新模态药物如何攻克 STAT3 的结构难点，并阐述了其在重塑免疫微环境中的最新进展。
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            JAK-STAT3 通路 · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心组分</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[JAK1]] • [[JAK2]] • [[JAK3]] • [[STAT3]] • [[TYK2]] • [[IL-6R]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">关键病理</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[骨髓纤维化]] • [[真性红细胞增多症]] • [[细胞因子风暴]] • [[免疫抑制微环境]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">主要抑制剂</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[Ruxolitinib]] • [[Tofacitinib]] • [[Upadacitinib]] • [[Deucravacitinib]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">研究前沿</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[STAT3 PROTAC]] • [[SH2 结构域抑制]] • [[CAR-T 联用策略]] • [[抗凋亡基因调控]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>