E2F
E2F（E2 promoter binding factor）是一组在高等真核生物中高度保守的转录因子家族（包括 E2F1 至 E2F8）。它们是细胞周期 G1/S 转换的关键执行者，负责调控 DNA 复制及细胞增殖所需基因的表达。
E2F 的活性受到Rb（视网膜母细胞瘤蛋白）的严格控制。在静止细胞中，E2F 被 Rb “囚禁”并抑制；当 Rb 被 CDK4/6 磷酸化失活后，E2F 重获自由，启动 S 期基因转录。E2F 通路的过度活跃（如由于 Rb 缺失）是小细胞肺癌、胶质母细胞瘤等多种恶性肿瘤的核心驱动事件。
E2F 的功能实现依赖于经典的“Rb-E2F 通路”，这一机制控制着细胞是否通过 R点（Restriction Point）：
- 抑制状态（G0/G1期）： 低磷酸化的 Rb 蛋白紧紧结合 E2F（特别是 E2F1-3）。这不仅物理遮蔽了 E2F 的转录激活域，还招募组蛋白去乙酰化酶（HDAC）来紧缩染色质，彻底关闭下游基因。
- 激活状态（G1/S转换）： 生长因子激活 CDK4/6-Cyclin D 复合物，导致 Rb 高度磷酸化。Rb 构象改变并释放 E2F。自由的 E2F 迅速入核，结合到靶基因启动子上，启动 DNA 合成酶（如二氢叶酸还原酶 DHFR、胸苷激酶 TK1）的转录，细胞正式进入 S 期。
E2F 家族内部并非铁板一块，它们分为两大阵营，维持着精妙的平衡：
| 亚群分类 | 代表成员与功能 |
|---|---|
| 转录激活型 (Activators) |
• 成员：E2F1, E2F2, E2F3a
• 功能：强效的“油门”。它们在 G1 晚期高表达，专门负责驱动细胞进入 S 期。如果过度表达（如 Rb 缺失），可能诱导凋亡。
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| 转录抑制型 (Repressors) |
• 成员：E2F4, E2F5, E2F6, E2F7, E2F8
• 功能：细胞的“刹车片”。它们主要在静止期（G0）结合靶基因启动子，防止细胞在不该分裂的时候分裂。E2F7/8 甚至在 S 期后起作用，防止 DNA 过度复制。
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E2F1 具有一个独特的“防癌保险机制”。虽然它主要促进增殖，但如果 E2F1 的水平异常升高（例如由于原癌基因激活导致的“致癌应激”），它会反过来激活 p53 或 p73，诱导细胞凋亡。
临床意义： 这解释了为什么在肿瘤发生早期，仅有 Rb 缺失往往不足以致癌，癌细胞通常还需要同时发生 p53 突变，以逃避由高水平 E2F1 引发的细胞自杀，从而实现真正的恶性增殖。
关键文献
[1] Chellappan S P, et al. (1991). The E2F transcription factor is a cellular target for the RB retinoblastoma protein. Cell.
[历史突破]：首次揭示了 Rb 蛋白通过物理结合 E2F 来行使其抑癌功能的分子机制。
[2] Kent L N, Leone G. (2019). The broken cycle: E2F dysfunction in cancer. Nature Reviews Cancer.
[综述]：系统总结了 E2F 家族各成员在肿瘤发生中的复杂角色，以及 CDK4/6 抑制剂如何通过阻断 E2F 释放来治疗癌症。