Daraxonrasib
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Daraxonrasib (研发代号：RMC-6236) 是一种在研的口服小分子抗肿瘤药，由美国生物技术公司 Revolution Medicines 开发。作为一种多选择性 RAS(ON) 抑制剂 (Multi-selective RAS(ON) Inhibitor)，它是全球首个进入临床晚期阶段的泛 RAS 抑制剂[1]。
该药物主要用于治疗携带 RAS 基因突变（特别是 KRAS G12D、G12V 等常见突变）的实体瘤，包括胰腺导管腺癌 (PDAC)、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌 (CRC)。
作用机制
Daraxonrasib 采用了一种独特的“三复合物” (Tri-complex) 抑制机制，与第一代靶向非活性状态 (GDP结合态) 的 KRAS G12C 抑制剂有本质区别：
- 二元复合物形成：Daraxonrasib 进入细胞后，首先与胞内伴侣蛋白 Cyclophilin A (CypA) 结合。
- 靶向 RAS(ON)：该二元复合物特异性识别并结合处于 GTP 结合态 (活性态) 的 RAS 蛋白表面。
- 阻断信号：形成的“药物-CypA-RAS(GTP)”三元复合物在空间结构上产生位阻，阻止 RAS 蛋白与下游效应分子 (如 RAF、PI3K) 结合，从而切断信号传导。
相关机制研究表明，该药物能广谱覆盖多种 RAS 突变体，同时保留野生型 RAS 的基本生理功能[2]。中国药学学报的综述也指出，这种靶向活性态的策略代表了 RAS 抑制剂研发的新方向[3]。
临床开发
截至 2025 年，Daraxonrasib 正在进行多项关键注册临床试验 (Phase III)。
胰腺导管腺癌 (PDAC)
胰腺癌是 Daraxonrasib 进展最快的适应症。在 I/Ib 期研究中，Daraxonrasib 单药治疗既往接受过治疗的 PDAC 患者，中位无进展生存期 (mPFS) 达到 8.1-8.5 个月，中位总生存期 (mOS) 约为 13.1 个月[4]。这对于缺乏有效靶向治疗手段的胰腺癌领域具有突破性意义[5]。
非小细胞肺癌 (NSCLC)
针对携带 KRAS G12X 突变的经治晚期 NSCLC 患者，早期数据显示客观缓解率 (ORR) 约为 38%。
参见
参考文献
- ↑ Pipeline - RMC-6236 (en).
- ↑ Wang, Z.. Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants. Nature. 2024, 628 (en).
- ↑ 李, 明. 靶向KRAS突变的抗肿瘤药物研究新进展. 药学学报. 2024, 59 (3): 501-512 (zh).
- ↑ RMC-6236 Monotherapy in Patients with Previously Treated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC): Results from the Phase 1 Study. 2024-09 (en).
- ↑ 张, 伟. 胰腺癌靶向治疗的破局：从KRAS G12C到泛RAS抑制剂. 中国癌症杂志. 2024, 34 (5): 320-328 (zh).