查看“CALR”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>CALR</strong>（Calreticulin），编码<strong>钙网蛋白</strong>，是一种主要定位于内质网（ER）腔内的多功能钙结合蛋白，负责调控钙稳态及辅助糖蛋白的正确折叠（分子伴侣功能）。在血液肿瘤学领域，CALR 的发现是继 JAK2 之后骨髓增殖性肿瘤（MPN）研究的又一里程碑。<strong>CALR 外显子 9</strong> 的体细胞移码突变是 <strong>JAK2/MPL 阴性</strong>的<strong>[[原发性血小板增多症]] (ET)</strong> 和<strong>[[原发性骨髓纤维化]] (PMF)</strong> 的主要驱动事件。这种突变产生了一种具有独特 C 端序列的“流氓蛋白”，它能够结合并持续激活血小板生成素受体（MPL），从而驱动 JAK-STAT 通路及造血细胞的恶性增殖。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">CALR · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:Mutant_CALR_MPL_Activation.png|100px|突变 CALR 激活 MPL 受体]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">ER 分子伴侣 / MPN 驱动子</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>CALR</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">CRT, cC1qR, SSA</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Calreticulin</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">19p13.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">811</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">1455</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P27797</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~48 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">突变热点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">Exon 9 (Frameshift)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：新抗原与受体劫持</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        CALR 突变的致癌机制非常独特，它不是简单的功能获得或丧失，而是通过移码产生了一种全新的蛋白尾部，赋予了其致病性的“新功能”：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Exon 9 移码突变：</strong> 几乎所有致病突变都是 +1 移码（最常见的是 52bp 缺失和 5bp 插入）。这种移码导致原有的富含酸性氨基酸、钙结合能力的 C 端结构域被替换为一段<strong>全新的、富含碱性氨基酸（带正电）的肽段</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>KDEL 信号丢失：</strong> 正常 CALR 的 C 端含有 KDEL 序列（ER 滞留信号）。突变导致 KDEL 丢失，使得 CALR 能够逃离内质网。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MPL 激活（Rogue Chaperone）：</strong> 突变型 CALR 通过其 N 端聚糖结合域识别 <strong>MPL</strong>（TPO 受体）胞外域的 N-糖链，同时其带正电的新 C 端与 MPL 相互作用。CALR 像一个“伴侣”一样将 MPL 运输到细胞表面，并以不依赖配体（TPO）的方式诱导 MPL 二聚化，持续激活 <strong>JAK2/STAT5</strong> 通路，驱动巨核细胞增殖。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：ET 与 PMF 的第二极</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        CALR 突变主要见于 JAK2 V617F 阴性的 ET 和 PMF 患者，且从不出现于真性红细胞增多症（PV）中。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变频率</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征 (相对于 JAK2 突变)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">原发性血小板增多症 (ET)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">20% - 25%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">患者通常<strong>年龄较轻</strong>，血小板计数显著更高，但血红蛋白和白细胞计数较低。最重要的是，其<strong>血栓形成风险显著低于</strong> JAK2 V617F 突变的患者。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">原发性骨髓纤维化 (PMF)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">25% - 35%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>Type 1 突变</strong>（52bp 缺失）与 JAK2 V617F 预后相似；而<strong>Type 2 突变</strong>（5bp 插入）通常预后较好，病程更惰性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">难治性贫血伴环状铁粒幼 (RARS-T)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">偶见</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">虽然 JAK2 和 SF3B1 是主流，但部分表现为血小板增多的 MDS/MPN 重叠综合征也携带 CALR 突变。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：靶向“新抗原”的希望</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        目前的治疗主要是对症和抑制下游通路，但 CALR 突变产生的全新 C 端序列为免疫治疗提供了绝佳靶点。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>JAK 抑制剂：</strong>
            <br><strong>[[Ruxolitinib]]</strong> (芦可替尼)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*原理：由于 CALR 突变最终汇聚于 JAK-STAT 通路的激活，Ruxolitinib 对 CALR 突变的 MF 和 ET 患者同样有效，能显著缩脾和改善体质性症状。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>干扰素-α (IFN-α)：</strong>
            <br>聚乙二醇干扰素（Ropeginterferon alfa-2b）可选择性靶向 CALR 突变克隆，部分患者可获得分子学缓解（突变负荷下降）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫治疗 (前沿)：</strong>
            <br>突变 CALR 的新 C 端序列（Neoantigen）在正常组织中完全不存在，这使其成为完美的<strong>肿瘤特异性抗原</strong>。针对该抗原的单克隆抗体（能够阻断 CALR-MPL 结合）或治疗性疫苗正在积极研发中，有望实现精准清除突变克隆。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MPL (TPO受体)：</strong> CALR 突变发挥致癌作用的必备搭档。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新抗原 (Neoantigen)：</strong> 移码突变产生的独特肽段，免疫治疗的潜力所在。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>JAK2 V617F：</strong> 与 CALR 突变互斥的另一种 MPN 主要驱动突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Type 1 vs Type 2：</strong> CALR 突变的两种主要亚型，具有不同的分子构象和临床预后。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Klampfl T, et al. (2013).</strong> <em>Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式发现。奥地利 Kralovics 团队首次鉴定 CALR 是 JAK2 阴性 MPN 的关键驱动基因，填补了 MPN 分子诊断的最后一块拼图。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Nangalia J, et al. (2013).</strong> <em>Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：与 Klampfl 论文同期发表，英国 Sanger 研究所团队独立发现了 CALR 突变，并详细描述了其临床相关性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Chachoua I, et al. (2016).</strong> <em>Thrombopoietin receptor activation by myeloproliferative neoplasm associated calreticulin mutants.</em> <strong>Blood</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制解析。阐明了突变型 CALR 必须依赖 MPL 受体才能激活 JAK-STAT 通路，解释了为什么 CALR 突变主要导致巨核细胞系异常。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Araki M, et al. (2016).</strong> <em>Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin strains the secretory pathway and activates p53.</em> <strong>Blood</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：进一步揭示了突变 CALR 与 MPL 的相互作用机制，及其对细胞应激反应的影响。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Vainchenker W, Kralovics R. (2017).</strong> <em>Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms.</em> <strong>Blood</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：MPN 领域的权威综述。系统总结了从 JAK2 到 CALR、MPL 的分子发病机制，确立了当前的 MPN 分子分类框架。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">CALR · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[骨髓增殖性肿瘤]] • [[MPL]] • [[JAK2]] • [[原发性血小板增多症]] • [[移码突变]] • [[Ruxolitinib]] • [[新抗原]] • [[KDEL序列]]
        </div>
    </div>

</div>