查看“BRAF 抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2.2px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[BRAF 抑制剂]] (BRAF Inhibitors, BRAFi)</strong> 是一类特异性靶向 <strong>[[BRAF]]</strong> 激酶（特别是 <strong>[[V600E]]</strong> 突变体）的小分子药物。作为 ATP 竞争性抑制剂，它们能锁定 BRAF 激酶的活性构象，切断向下游 [[MEK]]/[[ERK]] 的信号传导。尽管第一代 BRAFi（如 [[维罗非尼]]）在黑色素瘤中取得了显著疗效，但其独特的“<strong>[[矛盾激活]]</strong>”效应（即在 RAS 突变或野生型细胞中反而激活 MAPK 通路）导致了继发性皮肤癌和耐药。目前的临床标准已全面转向与 <strong>[[MEK 抑制剂]]</strong> 的 <strong>[[垂直阻断]]</strong> 联合方案，且新一代 <strong>[[Pan-RAF 抑制剂]]</strong> 正在拓展其对非 V600E 突变（Class II/III）的治疗边界。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">BRAF 抑制剂</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">BRAF Kinase Inhibitors · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心机制：ATP 竞争性结合</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物分类</th></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">药理机制</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">靶点构象</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">活性态 (DFG-in) / 非活性态</td></tr>
                
                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">代表性药物</th></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">第一代 (V600)</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[维罗非尼]], [[达拉非尼]]</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">第二代 (V600)</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[恩考非尼]] (长半衰期)</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">新一代 (Pan-RAF)</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[Belvarafenib]], [[Naporafenib]]</td></tr>
                
                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">临床应用</th></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; color: #475569;">核心适应症</th><td style="padding: 6px 10px; font-weight: bold; color: #059669;">黑色素瘤, NSCLC, 甲状腺癌</td></tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子药理：单体抑制与二聚体悖论</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BRAF 抑制剂的药理学不仅在于它“抑制了什么”，更在于它“激活了什么”，这是理解该类药物临床策略的关键：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>对 BRAF V600E 的抑制：</strong> V600E 突变使 BRAF 能够以<strong>单体</strong>形式持续激活。BRAFi 能高效结合并抑制这种单体，导致 ERK 磷酸化水平迅速下降，诱导肿瘤细胞凋亡。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>矛盾激活 (Paradoxical Activation)：</strong> 在 BRAF 野生型或 RAS 突变的细胞中，当 BRAFi 结合一个 RAF 分子后，会诱导其构象改变，促进其与另一个 RAF 分子（通常是 [[CRAF]]）形成<strong>二聚体</strong>。这种二聚体具有超强的激酶活性，反而导致下游 ERK 信号增强。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>临床后果：</strong> 这种矛盾激活是单药治疗患者出现<strong>[[皮肤棘皮瘤]]</strong>、<strong>[[鳞状细胞癌]]</strong>的主要原因，也是促使临床确立“BRAFi + MEKi”联合用药标准的根本动力（MEKi 可阻断这种异常激活的下游信号）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药物代际与临床定位</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">代次/类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">代表药物</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">当前临床地位</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第一代 (Type I)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[维罗非尼]] (Vemurafenib)<br>[[达拉非尼]] (Dabrafenib)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">必须联合 [[MEK 抑制剂]] (如曲美替尼) 使用，以减少皮肤毒性并延缓耐药。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第二代 (Type I.5)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[恩考非尼]] (Encorafenib)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>解离半衰期极长</strong> (30h vs 数小时)，药效更持久。联合方案 (BEACON) 是 BRAF+ 肠癌的标准。</td>
            </tr>
            <tr style="background-color: #f0fdf4;">
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold; color: #059669;">泛 RAF / Type II</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[Belvarafenib]]<br>[[Tovorafenib]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold; color: #1e40af;">攻克 <strong>Class II/III</strong> (非 V600) 突变及融合突变；克服二聚体介导的耐药。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">癌种特异性策略</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>黑色素瘤 (Melanoma)：</strong> 双靶联合（如达拉非尼 + 曲美替尼）是一线标准。对于高肿瘤负荷患者，其起效速度优于免疫治疗。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>结直肠癌 (CRC)：</strong> 单药 BRAFi 无效（因 <strong>[[EGFR 反馈]]</strong> 激活）。必须采用三联（[[恩考非尼]] + [[比尼替尼]] + [[西妥昔单抗]]）或双联方案。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非小细胞肺癌 (NSCLC)：</strong> 达拉非尼 + 曲美替尼获批用于 V600E 突变。新一代泛 RAF 抑制剂正在探索用于非 V600 突变患者。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <p style="margin: 0; color: #334155; line-height: 2;">
            [[矛盾激活 (Paradoxical Activation)]] • [[垂直阻断]] • [[Pan-RAF 抑制剂]] • [[BEACON 方案]] • [[Class I/II/III 突变]]
        </p>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review & Verified]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Chapman PB, et al. (2011).</strong> <em>Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>. 364(26):2507-2516.<br>
            <span style="color: #475569;">[历史性文献]：首次证明了 BRAF 抑制剂单药在晚期黑色素瘤中能显著延长生存期，开启了精准治疗时代。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Hatzivassiliou G, et al. (2010).</strong> <em>RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 464:431–435.<br>
            <span style="color: #475569;">[机制解析]：揭示了 BRAF 抑制剂导致“矛盾激活”的分子机制，解释了继发性皮肤癌的成因，为联合用药提供了理论基础。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Yao Z, et al. (2019).</strong> <em>Tumours with class 3 BRAF mutants are sensitive to the inhibition of activated RAS.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 572:410–413.<br>
            <span style="color: #475569;">[新分类]：系统定义了 BRAF 突变的 Class I/II/III 分类，指导了针对非 V600 突变的新一代 RAF 抑制剂开发。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">BRAF 抑制剂 · 知识图谱导航</div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">核心分子</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[维罗非尼]] • [[达拉非尼]] • [[恩考非尼]] • [[Tovorafenib]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">联用搭档</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MEK 抑制剂]] (如曲美替尼) • [[EGFR 抑制剂]] (如西妥昔单抗)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">适应症</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[黑色素瘤]] • [[结直肠癌]] • [[NSCLC]] • [[甲状腺未分化癌]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>