肿瘤抑制基因
肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Genes, TSGs），又称抑癌基因，是一类在正常细胞中负责抑制细胞过度生长、修复 DNA 损伤或诱导细胞凋亡的基因。如果将细胞比作一辆汽车，原癌基因是“油门”，而肿瘤抑制基因就是“刹车”。当这些基因发生功能缺失突变 (Loss-of-Function, LoF)、缺失或表观遗传沉默时，细胞就会失去控制，导致肿瘤发生。经典的肿瘤抑制基因遵循 Alfred Knudson 提出的“二次打击假说”，即两个等位基因必须同时失活才能致癌。最著名的代表包括TP53（基因组卫士）、RB1（细胞周期守门人）和PTEN。针对 TSG 缺失的治疗极其困难（因为很难“复活”一个缺失的蛋白），目前最成功的策略是利用合成致死原理（如 PARP抑制剂 治疗 BRCA 突变）。
核心理论：Knudson 的二次打击
1971 年，Alfred Knudson 通过对视网膜母细胞瘤 (Retinoblastoma) 的统计分析，提出了奠定现代肿瘤遗传学基础的理论。
- Hit 1 (第一次打击)：
可以是遗传的（生殖系突变，Germline），即患者出生时全身所有细胞的一个等位基因已经失活（如 RB1+/-）；也可以是后天的（体细胞突变，Somatic）。 - Hit 2 (第二次打击)：
必须是体细胞事件。剩下的那个正常等位基因发生突变、缺失或甲基化，导致杂合性丢失 (LOH)。此时细胞内完全没有正常的肿瘤抑制蛋白，肿瘤随之发生。 - 例外 - 单倍剂量不足 (Haploinsufficiency)：
近年研究发现，对于某些强效 TSG（如 PTEN, p27），仅丢失一个拷贝（剩下 50% 蛋白量）就足以导致功能异常和肿瘤易感，无需完全的双重打击。
功能分类：看门人与看护人
学术界通常将肿瘤抑制基因按其功能机制分为两大类：
| 分类 | 核心职责 | 代表基因与机制 |
|---|---|---|
| 看门人 (Gatekeepers) |
直接控制细胞周期和存活 | 直接踩刹车。
APC： 降解 β-catenin，抑制 Wnt 通路。 |
| 看护人 (Caretakers) |
维护基因组稳定性 | 负责修车。它们的缺失本身不直接促进生长，但会导致突变率激增（突变表型）。
MLH1/MSH2： 错配修复 (MMR)，缺失导致微卫星不稳定 (MSI-H)。 |
治疗策略：如何修复“坏掉的刹车”？
相比于抑制过度活跃的原癌基因（如用 TKI 抑制 EGFR），恢复功能的难度要大得多。目前主要有三大策略。
- 1. 合成致死 (Synthetic Lethality)：
这是目前最成功的策略。利用 TSG 缺失导致的特定弱点进行打击。
经典案例： PARP抑制剂（如奥拉帕利）治疗 BRCA1/2 缺失的肿瘤。BRCA 缺失导致同源重组修复受损，若再阻断 PARP 介导的单链修复，细胞就会因 DNA 损伤积累而死亡（正常细胞有 BRCA，不受影响）。 - 2. 阻断下游通路 (Pathway Blockade)：
如果“刹车”（TSG）坏了，就设法关掉被持续激活的“引擎”（下游效应子）。
案例： PTEN 缺失导致 AKT 持续激活，因此使用 AKT抑制剂（如 Capivasertib）来治疗 PTEN 缺失的乳腺癌/前列腺癌。 - 3. 构象复活 (Structural Reactivation)：
针对错义突变后结构不稳定的蛋白，使用小分子作为“分子伴侣”帮其恢复正常构象。
案例： APR-246 旨在让突变型 p53 重新折叠并恢复结合 DNA 的能力。
关键关联概念
- 原癌基因： TSG 的对立面，功能获得即致癌（如 KRAS, EGFR）。
- 杂合性丢失 (LOH)： 揭示 TSG 失活的关键遗传学事件。
- 表观遗传沉默： 通过启动子甲基化关闭 TSG 表达（如 p16INK4a）。
- 合成致死： 针对抑癌基因缺失的杀手锏策略。
- 基因组不稳定性： 看护人基因失效后的直接后果。
学术参考文献与权威点评
[1] Knudson AG Jr. (1971). Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. PNAS.
[学术点评]：创世纪。Alfred Knudson 仅通过数学统计模型就推导出了“二次打击假说”，预测了抑癌基因的存在，这是肿瘤遗传学历史上最伟大的逻辑推理之一。
[2] Friend SH, et al. (1986). A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature.
[学术点评]：实体验证。成功克隆了 RB1 基因，这是人类历史上发现的第一个肿瘤抑制基因，完美证实了 Knudson 的假说。
[3] Kaelin WG Jr. (2005). The concept of synthetic lethality in the context of anticancer therapy. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：治疗革命。William Kaelin（诺奖得主）系统阐述了合成致死概念，为后来 PARP 抑制剂在 BRCA 缺陷肿瘤中的成功应用奠定了理论框架。
[4] Hanahan D, Weinberg RA. (2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell.
[学术点评]：经典总结。将“逃避生长抑制”（Evading growth suppressors）列为癌症的核心特征之一，确立了 RB 和 TP53 在癌症生物学中的中心地位。