查看“反跳性激活”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2.2px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[反跳性激活]] (Rebound Activation)</strong>，又称<strong>[[反馈性再激活]]</strong>，是指在靶向药物（特别是激酶抑制剂）急性抑制某一信号通路后，由于解除了细胞内固有的<strong>[[负反馈调节]]</strong>机制，导致上游或旁路信号迅速增强，进而恢复甚至超过基线水平的信号传导现象。这种现象是肿瘤细胞产生<strong>[[适应性耐药]]</strong>的最早期形式。最经典的案例包括抑制 ERK 导致 [[EGFR]]/[[HER2]] 的反跳性激活，以及抑制 mTORC1 导致 [[AKT]] 的反跳性磷酸化。临床上，这是导致单药治疗（Monotherapy）疗效短暂或无效的主要原因。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">反跳性激活</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Feedback Reactivation / Rebound · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">动力学特征：V 型反转</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">机制档案</th></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">核心原理</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">负反馈丢失 (Loss of Negative Feedback)</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">发生时间</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">给药后数小时至数天</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">结果</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[适应性耐药]], 药物耐受</td></tr>
                
                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">经典通路</th></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">MAPK 通路</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">ERK 抑制 $\rightarrow$ RTK/SOS1 反跳</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">PI3K/mTOR</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">S6K 抑制 $\rightarrow$ IRS-1/AKT 反跳</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; color: #475569;">解决方案</th><td style="padding: 6px 10px; color: #059669;">[[联合用药]], [[垂直封锁]]</td></tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：失去“刹车”的后果</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        细胞内的信号通路并非简单的单向流动，而是存在大量的<strong>负反馈回路 (Negative Feedback Loops)</strong> 以维持稳态。反跳性激活本质上是药物人为破坏这种稳态的结果：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>稳态 (Baseline)：</strong> 在通路高度激活时，下游效应因子（如 <strong>[[ERK]]</strong> 或 <strong>[[S6K]]</strong>）会磷酸化上游节点（如 SOS1、EGFR、IRS-1），这种磷酸化通常起抑制作用，相当于踩下了“刹车”，防止信号过度。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>急性抑制 (Acute Inhibition)：</strong> 靶向药物（如 MEK 抑制剂）阻断了下游信号，导致 ERK 活性骤降。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>负反馈解除 (Relief of Feedback)：</strong> 随着 ERK 活性消失，上游节点上的抑制性磷酸根被磷酸酶去除，“刹车”松开。上游受体（RTKs）对配体的敏感性爆发性增加，迅速通过旁路或重新激活通路，导致信号强度反弹。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">经典临床案例矩阵</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">抑制靶点</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">反跳现象 (Rebound)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床对策</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[BRAF V600E]] (CRC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">抑制 BRAF $\rightarrow$ <strong>[[EGFR]]</strong> 反跳激活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">BRAFi + <strong>EGFRi</strong> (西妥昔单抗)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[mTORC1]] (Everolimus)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">抑制 S6K $\rightarrow$ <strong>[[IRS-1/AKT]]</strong> 反跳激活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">mTORi + PI3Ki (或双重抑制剂)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[KRAS G12C]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">抑制 KRAS $\rightarrow$ <strong>[[RTK]]</strong> (MET/HER2) 广泛反跳</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">G12Ci + SHP2i 或 EGFRi</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[AR]] (前列腺癌)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">抑制雄激素 $\rightarrow$ <strong>AR</strong> 表达量反跳性上调</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">强效二代抗雄药 (恩扎卢胺)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">应对策略：封锁与动态给药</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直/水平联合 (Vertical/Horizontal Inhibition)：</strong> 这是目前最标准的方案。预测反跳的节点，并提前给予药物阻断。例如，预判抑制 KRAS 会导致 EGFR 反跳，因此直接联用 EGFR 单抗。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SHP2 抑制剂：</strong> <strong>[[SHP2]]</strong> 是多种 RTK 信号汇聚到 RAS 的必经之路。抑制 SHP2 可以作为一个“总开关”，阻断来自上游多种 RTK 的反跳性信号输入。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>间歇给药 (Intermittent Dosing)：</strong> 理论上，通过“打打停停”的脉冲式给药，可以在负反馈完全消失前撤药，利用细胞自身的稳态机制，但这在临床上操作难度极大，目前主要处于研究阶段。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <p style="margin: 0; color: #334155; line-height: 2;">
            [[适应性耐药]] • [[负反馈回路]] • [[EGFR 反馈环]] • [[SHP2]] • [[动态重连 (Dynamic Rewiring)]]
        </p>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review & Verified]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Chandarlapaty S, et al. (2011).</strong> <em>AKT inhibition relieves feedback suppression of receptor tyrosine kinases.</em> <strong>[[Cancer Cell]]</strong>. 19(1):58-71.<br>
            <span style="color: #475569;">[机制经典]：详细阐述了抑制 AKT 如何解除对 RTK 的反馈抑制，导致 HER3 等受体的反跳性激活。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Prahallad A, et al. (2012).</strong> <em>Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 483:100–103.<br>
            <span style="color: #475569;">[临床关联]：著名的“结直肠癌悖论”解释，确立了 EGFR 反跳在 BRAF 抑制剂耐药中的核心地位。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Lito P, et al. (2016).</strong> <em>Adaptive resistance to therapeutic targeting of the RAS-MAPK pathway.</em> <strong>[[Science]]</strong>. 351:aad9942.<br>
            <span style="color: #475569;">[综述]：系统总结了 RAS-MAPK 通路中动态重连（Dynamic Rewiring）和反馈激活的分子图谱。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">反跳性激活 · 知识图谱导航</div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">核心概念</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[负反馈丢失]] • [[适应性耐药]] • [[信号重连]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">关键介质</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[SOS1]] • [[EGFR]] • [[IRS-1]] • [[FOXO3a]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">临床对策</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[三联封锁]] • [[联合用药]] • [[SHP2 抑制剂]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>