VEGFA
VEGFA（Vascular Endothelial Growth Factor A），即血管内皮生长因子 A，是血管生成（Angiogenesis）领域的绝对核心，也是肿瘤微环境中最关键的信号分子之一。它最初被命名为血管通透性因子 (VPF)，能够强效诱导血管新生和增加血管通透性。在缺氧（Hypoxia）条件下，肿瘤细胞通过 HIF-1α 上调 VEGFA 的转录，分泌出的 VEGFA 就像发出的“求救信号”，诱导周围血管向肿瘤内部生长，为其输送氧气和养分。这一过程被称为“血管生成开关”（Angiogenic Switch）。VEGFA 的发现者 Napoleon Ferrara 和肿瘤血管生成理论之父 Judah Folkman 的工作，直接催生了贝伐珠单抗 (Bevacizumab) 等抗血管生成药物的诞生，改变了结直肠癌、肾癌及眼底新生血管疾病的治疗格局。
分子机制：从缺氧到血管新生
VEGFA 的分泌与作用机制构成了肿瘤微环境中最经典的旁分泌环路。
- 上游触发 (HIF-1α)： 当肿瘤生长超过 1-2mm³ 时，内部出现缺氧。缺氧稳定了 HIF-1α，后者结合到 VEGFA 基因启动子的 HRE 元件上，启动转录。这被称为“血管生成开关”。
- 受体结合与信号传递： 分泌型 VEGFA 二聚体扩散至附近的血管内皮细胞，主要结合 VEGFR2 (KDR)。受体二聚化并发生酪氨酸磷酸化，激活 RAS-RAF-MAPK 通路（促进内皮细胞增殖）和 PI3K-AKT 通路（促进内皮细胞存活和血管通透性）。
- 血管通透性 (VPF 功能)： VEGFA 能破坏内皮细胞间的紧密连接，导致血浆蛋白外渗。在肿瘤中，这导致间质液压升高，阻碍药物递送；在眼底疾病中，这导致视网膜水肿和渗出。
- 免疫抑制： VEGFA 还能抑制树突状细胞 (DC) 的成熟，并招募 MDSC 和 Treg，从而协助肿瘤实现免疫逃逸。
临床景观：肿瘤与眼底病的共同靶标
VEGFA 表达水平与多种实体瘤的分期、转移和预后呈显著负相关，也是致盲性眼病的主要原因。
| 疾病领域 | 病理机制 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 结直肠癌 (CRC) | 过度血管化 | 转移性 CRC 的标准治疗必须包含抗 VEGF 药物（如贝伐珠单抗）。VEGFA 持续高表达是肿瘤进展和转移的关键驱动力。 |
| 肾细胞癌 (RCC) | VHL 失活 | 由于 VHL 基因突变，HIF-1α 持续稳定，导致 VEGFA 呈爆发式表达。因此，RCC 是典型的“血管生成依赖性肿瘤”，对抗 VEGF 靶向药（TKI）极度敏感。 |
| 湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD) | 脉络膜新生血管 (CNV) | 眼底异常增加的 VEGFA 导致脆弱的新生血管生成，引起出血和水肿，是老年人致盲的首位原因。玻璃体腔注射抗 VEGF 药物是目前的唯一挽救疗法。 |
| 恶性腹水 | 通透性增加 | VEGFA 的强效 VPF 功能导致大量液体渗出至腹腔，抗 VEGF 治疗可显著控制腹水生成。 |
治疗策略：抗血管生成的黄金时代
针对 VEGFA 的治疗策略分为中和配体（单抗/融合蛋白）和阻断受体（小分子 TKI）两大类。
- 重组人源化单克隆抗体：
Bevacizumab (贝伐珠单抗/安维汀)。
*机制：特异性结合并中和循环中的 VEGFA，阻止其与 VEGFR 结合。
*应用：结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌。 - 小分子多靶点 TKI：
Sunitinib (舒尼替尼)、Sorafenib、Lenvatinib。
*机制：主要抑制 VEGFR1/2/3 的胞内激酶活性，同时抑制 PDGFR 等。是肾癌和肝癌的一线基石药物。 - 融合蛋白与眼科药物：
Aflibercept (阿柏西普) 和 Ranibizumab (雷珠单抗)。
*特点：阿柏西普是 VEGFR1/2 的胞外域与 IgG Fc 的融合，被称为“VEGF 陷阱”，亲和力极高。雷珠单抗是贝伐珠单抗的 Fab 片段，分子量小，穿透性好，专用于眼科。 - “血管正常化”与免疫联合：
Rakesh Jain 教授提出，适度抗 VEGF 治疗可使肿瘤血管“正常化”，改善缺氧，从而提高放化疗疗效。最新趋势是抗 VEGF + PD-1/L1 抑制剂（如“T+A”方案：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗肝癌），利用抗 VEGF 解除微环境免疫抑制，协同增效。
关键关联概念
- 血管生成开关： 肿瘤突破休眠期进入快速生长期的关键节点。
- HIF-1α： VEGFA 的上游缺氧感应主控因子。
- VHL： 肾癌中 VEGFA 爆发的遗传学根源。
- 血管正常化： 联合治疗的理论基础。
学术参考文献与权威点评
[1] Leung DW, et al. (1989). Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science.
[学术点评]：发现之源。基因泰克（Genentech）团队首次克隆并测序了 VEGF，证明其为一种特异性作用于内皮细胞的分泌型生长因子，开启了抗血管生成药物研发的序幕。
[2] Hurwitz H, et al. (2004). Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床里程碑。首个证明抗血管生成药物（Avastin）联合化疗能显著延长转移性结直肠癌患者生存期的 III 期临床试验，验证了 Folkman 的理论。
[3] Jain RK. (2005). Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science.
[学术点评]：理论创新。提出了“血管正常化”假说，解释了为何抗血管生成药物能与化疗产生协同作用（通过改善药物递送和纠正缺氧），指导了后续的联合用药策略。
[4] Rosenfeld PJ, et al. (2006). Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：眼科革命。MARINA 研究证明玻璃体腔注射 Ranibizumab 能挽救湿性 AMD 患者的视力，使该病从“不可治”变为“可控”。
[5] Ferrara N. (2004). Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocrine Reviews.
[学术点评]：发现者综述。Napoleon Ferrara 亲自撰写，全面回顾了从 VEGF 发现到 Avastin 获批的转化医学历程。