Ubiquitin
泛素（Ubiquitin）是一种高度保守的小分子蛋白质（由 76 个氨基酸组成），广泛存在于所有真核细胞中。它通过共价结合的方式标记靶蛋白，启动泛素-蛋白酶体系统（UPS），从而精确调节蛋白质的降解、定位及信号传导。在 2026 年的生物医学研究中，泛素被视为细胞质量控制系统的核心“标签”，不仅在癌症、神经退行性疾病的病理机制中扮演关键角色，其介导的蛋白质降解机制也是PROTAC及分子胶等革命性靶向药物开发的理论基石。
分子机制：泛素化的三级级联与代码
泛素化是一个由多种酶精密协作的过程，其链条的类型决定了底物蛋白的最终去向。
- E1-E2-E3 级联反应： 泛素首先被泛素激活酶（E1）激活，随后转移至泛素结合酶（E2），最后在泛素连接酶（E3）的帮助下特异性地连接到靶蛋白的赖氨酸残基上。
- 泛素链多样性（泛素代码）：
• K48 链接： 主要引导靶蛋白进入 26S 蛋白酶体进行降解。
• K63 链接： 常参与非降解功能，如 DNA 损伤修复、内吞作用和炎症信号传递。
• 线性泛素链： 在 NF-κB 信号通路中发挥关键支架作用。 - 可逆性调节： 去泛素化酶（DUBs）可以切断泛素链，从而保护蛋白质免受降解，维持细胞内的动态平衡。
临床图谱：泛素通路相关的病理与干预
| 病理领域 | 泛素功能失调表现 | 2026 年药物研发热点 |
|---|---|---|
| 恶性肿瘤 | 抑癌基因（如 p53）的过度泛素化降解。 | PROTAC 技术利用泛素通路靶向清除驱动蛋白（如 AR, BRD4）。 |
| 神经退行性疾病 | 泛素化聚集物（Lewy小体、包涵体）累积。 | 研发增强 DUBs 活性或利用自噬连接器清除毒性蛋白。 |
| 自身免疫性疾病 | NF-κB 信号通路的异常泛素化调控。 | 开发针对特定 E3 连接酶（如 A20/TNFAIP3）的调节剂。 |
应用前沿：泛素介导的靶向蛋白质降解（TPD）
- PROTAC 机制： 双功能小分子一端结合靶标，一端招募 E3（如 Cereblon 或 VHL），强行诱导泛素化，将“不可成药”靶标降解。
- 分子胶（Molecular Glues）： 改变 E3 连接酶的表面特性，使其能够识别并泛素化原本不接触的“新底物”。
- 去泛素化酶抑制剂： 2026 年多款 DUB 抑制剂（如 USP7i）进入临床试验，旨在通过防止致癌蛋白被“回收”来诱导其降解。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Hershko A, Ciechanover A. (1998). The ubiquitin system. Annual Review of Biochemistry. 1998;67:425-479.
[学术点评]：诺奖级综述。系统定义了泛素化的级联反应步骤及其在细胞生物学中的统治性地位。
[2] Komander D, Rape M. (2012). The ubiquitin code. Annual Review of Biochemistry. 2012;81:203-229.
[学术点评]：概念奠基。提出了“泛素代码”理论，阐明了不同连接类型的泛素链如何传递差异化的细胞信号。
[3] Schapira M, et al. (2025/2026 update). Targeting the ubiquitin system for drug discovery: From E3 ligases to DUBs. Nature Reviews Drug Discovery. 2025;24(1):15-34.
[学术点评]：前沿转化。2026 年最新共识，系统总结了基于泛素通路的降解技术在临床医学中的突破，特别是针对耐药性突变的策略。
[4] Pickart CM. (2001). Mechanisms underlying ubiquitination. Annual Review of Biochemistry. 2001;70:503-533.
[学术点评]：生物化学经典。详尽描述了泛素结合的化学本质，为后续开发小分子调节剂提供了结构生物学基础。