RNA干扰
RNA干扰（RNA interference, RNAi）系一种由双链 RNA（dsRNA）诱发的、高度保守的序列特异性基因沉默机制。该过程通过降解目标 mRNA 或抑制其翻译，在转录后水平实现对遗传信息的精准调控。作为生物学领域的重要发现，RNA干扰不仅是揭示细胞功能调控的关键工具，更通过siRNA及miRNA等分子的应用，为肿瘤治疗及遗传性疾病的干预开辟了“第三代”制药范式。
分子生化机制：从启动到沉默
RNA干扰是一个受精密调控的序贯反应，其核心生化路径可划分为以下阶段：
- 起始阶段（Initiation Phase）： 外源性 dsRNA 或内源性 shRNA 被 RNase III 家族酶 **Dicer** 识别并切割。该步骤产出长度为 21-23 bp 的小干扰RNA（siRNA）。
- 效应阶段（Effector Phase）： siRNA 组分与RNA诱导沉默复合物（RISC）结合。在解旋酶作用下，双链解链，仅保留具互补能力的“引导链”（Guide strand），并由 **Argonaute 2 (Ago2)** 蛋白锚定。
- 靶向沉默阶段： 激活的 RISC 通过碱基互补配对锁定目标 mRNA，随后 Ago2 发挥内切酶活性切割 mRNA，阻断蛋白质合成。
siRNA 与 miRNA 的特征对照
尽管两者均通过 RNAi 路径发挥作用，但在来源及识别严谨度上存在显著差异：
| 特征属性 | siRNA (小干扰 RNA) | miRNA (微小 RNA) |
|---|---|---|
| 来源 | 外源性或人工合成 | 内源性基因编码 |
| 互补要求 | 完全互补（高度特异） | 部分互补（通常作用于 3' UTR） |
| 主导功能 | mRNA 降解 | 抑制翻译/加速脱尾降解 |
临床转化价值：精准制导的治疗方案
RNAi 技术为应对不可成药靶点提供了独特路径，目前主要通过以下平台落地：
- 核酸药物化学修饰： 涉及磷酸骨架及核糖结构的修饰（如 2'-OMe），以增强对血清核酸酶的抵抗并降低免疫原性。
- 先进递送系统： 利用 **LNP递送系统** 或 **GalNAc** 偶联技术，实现药物在目标器官（如肝脏或肿瘤组织）的高效富集与内体逃逸。
参考文献
[1] Fire A, Mello C C, et al. (1998). Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature.
[学术点评]：诺贝尔奖级奠基文献，首次在分子层面清晰阐明了双链 RNA 介导的基因干扰现象。
[2] Bernstein E, et al. (2001). Role for a bidentate ribonuclease in the initiation step of RNA interference. Nature.
[学术点评]：确定了 Dicer 酶在 RNAi 起始环节中的关键剪切作用，完善了生化路径图谱。
[3] Bartel D P. (2004/2018 更新). MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell.
[学术点评]：内源性 RNAi 领域的综述性巨著，系统梳理了 miRNA 对全基因组表达调控的深度逻辑。
[4] Zuckerman J E, Davis M E. (2015). Clinical experiences with RNAi therapies. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：回顾了 RNAi 药物在早期临床转化中的生物屏障及递送挑战，为后续 LNP 等载体的研发奠定了基础。