核酸药物
核酸药物（Nucleic Acid Therapeutics）系一类基于核苷酸序列、通过调控遗传信息传递过程实现治疗目的的生物大分子药物。此类药物主要包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、信使核糖核酸（mRNA）及核酸适配体（Aptamer）等。核酸药物直接靶向致病蛋白质的遗传源头，突破了传统小分子与抗体药物对“不可成药”靶点的限制，系精准医学领域继小分子药物、抗体药物后的第三次生物医药革命。
分类与分子机制
核酸药物根据其分子结构及生物学功能，主要呈现以下三类作用机制：
- 基因沉默类（Gene Silencing）： 包括 ASO 和 siRNA。前者通过单链序列与 mRNA 结合触发 RNase H 介导的降解；后者通过双链结构诱导 RISC复合物 介导的 mRNA 切割，实现致病蛋白的下调。
- 蛋白质表达类（Protein Expression）： 以 mRNA 为代表。通过脂质载体导入细胞后，直接利用翻译机制合成抗原蛋白或功能缺失蛋白，常用于个体化癌症疫苗。
- 分子特异性结合类： 核酸适配体（Aptamer）通过折叠形成的特定空间构象，以类似抗体的方式直接结合蛋白质靶点。
三代药物形态的技术演进对比
| 特性维度 | 小分子药物 | 抗体药物 | 核酸药物 |
|---|---|---|---|
| 研发靶点 | 具疏水结合位点的蛋白 | 细胞表面或分泌蛋白 | 全基因组序列 |
| 研发周期 | 长（需大规模筛选） | 中 | 短（基于序列设计） |
| 特异性 | 较低（易脱靶） | 高 | 极高（碱基互补配对） |
核心技术瓶颈：稳定性与递送
核酸药物的转化成败取决于如何克服外周循环降解及入胞障碍：
- 化学修饰： 涉及核糖结构的 2'-O-甲基修饰及磷酸骨架的硫代磷酸化修饰，旨在提升对核酸酶的抗性并降低天然免疫原性。
- 递送系统（Delivery）： 针对系统给药，**LNP递送系统**通过脂质封装保护 RNA；针对肝脏靶向，**GalNAc** 偶联技术通过受体介导实现高效摄取。
参考文献
[1] Crooke S T, et al. (2018). Antisense Drug Discovery and Development. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：核酸药物领域的纲领性文献，系统论述了 ASO 的化学修饰演进及其在罕见病治疗中的应用。
[2] Sahin U, Karikó K, et al. (2014). mRNA-based therapeutics—developing a new class of drugs. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：详尽探讨了 mRNA 平台在肿瘤免疫、传染病预防及蛋白替代疗法中的多重转化路径。
[3] Fire A, Mello C C, et al. (1998). Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature.
[学术点评]：诺贝尔奖级奠基文献，首次发现 RNA 干扰现象，开启了 siRNA 药物研发的生物学新时代。
[4] Dammes N, Peer D. (2020). Paving the Road for RNA Therapeutics: The Role of Non-Viral Delivery Systems. Trends in Pharmacological Sciences.
[学术点评]：重点剖析了 LNP 等非病毒递送系统在核酸药物临床转化中克服生物屏障的关键作用。