MHC I类分子

MHC I类分子

文件:MHC Class I structure.png MHC I类分子（HLA-A2）展示抗原肽的晶体结构
基础信息
符号/代号	HLA-A, HLA-B, HLA-C
主要功能	抗原呈递（内源性途径）
细胞定位	所有有核细胞表面
相互作用与结构
互作蛋白/配体	T细胞受体 (TCR) CD8 KIR (NK细胞受体)
数据库标识符

MHC I类分子（英文名：MHC Class I molecules），全称为主要组织相容性复合体I类分子，是一类存在于几乎所有有核细胞表面的糖蛋白。

在人类中，MHC I类分子的重链由 **6号染色体** 上的 **HLA** 基因（HLA-A、HLA-B、HLA-C）编码，轻链由 **15号染色体** 上的 **β2微球蛋白**（B2M）编码。

MHC I类分子的核心功能是摄取细胞内部产生的“内源性抗原”（如病毒蛋白或肿瘤突变蛋白），将其加工成短肽并呈递给 **CD8+ 细胞毒性T细胞**（CTL）。这一过程是免疫系统识别并清除癌细胞或被病毒感染细胞的主要机制。

在肿瘤免疫治疗中，**MHC I类分子的下调或丢失**是肿瘤实现免疫逃逸、导致 **PD-1** 抗体治疗耐药的主要原因之一。

结构

MHC I类分子是一个异二聚体，由两条非共价结合的多肽链组成：

• 重链 (α链)（约 45 kDa）：跨膜蛋白，包含 α1、α2 和 α3 三个结构域。其中 α1 和 α2 构成抗原结合槽。
• 轻链 (β2微球蛋白)（约 12 kDa）：非跨膜蛋白，对维持 MHC I 分子的折叠和稳定性至关重要。

抗原结合槽：由 α1 和 α2 结构域组成，呈两端封闭状（类似热狗面包），通常结合长度为 **8-10个氨基酸** 的短肽。

抗原加工与呈递（内源性途径）

MHC I类分子主要处理细胞内合成的蛋白（内源性抗原）：

1. 降解：细胞内的异常蛋白（如肿瘤新抗原、病毒蛋白）被 **蛋白酶体**（Proteasome）降解为短肽。
2. 转运：短肽通过 **TAP转运体**（TAP1/TAP2）被泵入内质网（ER）。
3. 组装：在内质网中，新合成的 MHC I 重链与 β2微球蛋白组装，并加载高亲和力的抗原肽。
4. 呈递：稳定的“MHC I-抗原肽”复合物通过高尔基体转运至细胞膜表面，供 CD8+ T细胞识别。

临床意义

1. 肿瘤免疫逃逸与耐药

肿瘤细胞为了躲避 T 细胞的追杀，常进化出多种机制来下调 MHC I 类分子的表达：

• B2M 基因突变：导致 MHC I 分子无法正确折叠和表达于表面，使肿瘤细胞对 CD8+ T细胞“隐身”。这是 PD-1 抑制剂获得性耐药的常见机制。
• TAP 表达缺失：阻断抗原肽进入内质网，导致空载的 MHC I 分子不稳定而被降解。

2. 癌症疫苗（新抗原）

• • 癌症疫苗**（如 mRNA 疫苗）的研发核心，就是寻找能够高亲和力结合患者特定 MHC I 分子（如 HLA-A*02:01）的肿瘤突变肽（Neoantigen），从而激活特异性的 CD8+ T细胞免疫反应。

3. 自身免疫与感染

• HLA-B27 与强直性脊柱炎高度相关。
• NK细胞调节：MHC I 类分子也是 NK细胞 表面杀伤抑制受体（KIR）的配体。正常细胞表达 MHC I 可发出“别吃我”信号；若肿瘤细胞丢失 MHC I（试图躲避T细胞），则可能激活 NK 细胞的杀伤（“丢失自我”假说）。

参见

• 主要组织相容性复合体 (MHC)
• MHC II类分子
• CD8
• β2微球蛋白 (B2M)
• 肿瘤新抗原