KDR
KDR（Kinase Insert Domain Receptor），更广为人知的名称是 VEGFR2（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2），编码血管内皮生长因子受体 2。它是 VEGF 家族（特别是 VEGF-A）的主要功能性受体，也是诱导血管生成 (Angiogenesis) 的核心信号转导者。KDR 几乎在所有成人血管内皮细胞表面表达，其激活直接驱动内皮细胞的增殖、迁移、存活以及血管通透性的增加。在肿瘤学中，KDR 是“抗血管生成疗法”最主要的作用靶点。阻断 KDR 信号可以切断肿瘤的血液供应（“饿死肿瘤”），这一策略已广泛应用于胃癌、肝细胞癌、结直肠癌及非小细胞肺癌的临床治疗。
分子机制：血管生成的总开关
KDR (VEGFR2) 的激活是肿瘤血管生成级联反应的起始步骤。相比于主要起调节或诱饵作用的 VEGFR1 (FLT1)，KDR 的酪氨酸激酶活性要强得多。
- 二聚化与自磷酸化： 当二聚体配体（如 VEGF-A）结合 KDR 的胞外结构域（Ig 样结构域 2 和 3）时，诱导两个受体单体发生构象改变并紧密二聚化。这激活了胞内的酪氨酸激酶结构域，导致关键酪氨酸残基（如 Tyr1175, Tyr1214）的自身磷酸化。
- Tyr1175 通路 (增殖与存活)： p-Tyr1175 是 KDR 最关键的信号位点。它招募 PLC$\gamma$1，进而激活 PKC-MAPK/ERK 通路，驱动内皮细胞增殖（DNA 合成）。同时，该位点也介导 PI3K/AKT 通路的激活，保障内皮细胞的存活。
- Tyr951 通路 (迁移)： 磷酸化的 Tyr951 招募适配蛋白 TSAd，调节肌动蛋白骨架，驱动内皮细胞向肿瘤组织迁移。
- 血管通透性： KDR 激活还能迅速诱导 eNOS 产生一氧化氮（NO），并打开细胞间连接（VE-cadherin 解离），导致血管通透性增加（渗漏），这是肿瘤血管结构紊乱的重要原因。
临床景观：泛癌种的微环境靶点
KDR 的临床意义主要不在于其基因突变（这在实体瘤中相对罕见），而在于其在肿瘤微环境血管内皮细胞上的普遍过表达。
| 疾病类型 | 靶点状态 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 晚期胃癌 / GEJ 癌 | 配体/受体高表达 | 针对 VEGFR2 的单抗雷莫芦单抗 (Ramucirumab) 是晚期胃癌二线治疗的标准方案（联合紫杉醇），显著延长总生存期。 |
| 肝细胞癌 (HCC) | 血管极其丰富 | 肝癌是典型的高血供肿瘤。多靶点 TKI（如仑伐替尼, 索拉非尼）通过强效抑制 VEGFR2 等激酶，成为不可切除 HCC 的一线治疗基石。 |
| 结直肠癌 (mCRC) | 微环境依赖 | 虽然贝伐珠单抗（针对 VEGF-A 配体）是一线标准，但针对 VEGFR2 的高选择性 TKI 呋喹替尼 (Fruquintinib) 已获批用于 mCRC 的三线治疗，证明了持续阻断 KDR 通路的必要性。 |
| 血管肉瘤 (Angiosarcoma) | 扩增 / 突变 | 在少数情况下（约 10-20% 的血管肉瘤），KDR 基因本身发生扩增或激活突变，使其成为真正的癌驱动基因，而非仅是微环境因素。 |
治疗策略：抗体阻断与小分子抑制
针对 KDR (VEGFR2) 的治疗策略分为两大类：直接结合受体胞外域的单抗，以及进入细胞抑制胞内激酶活性的小分子 TKI。
- 抗 VEGFR2 单克隆抗体：
Ramucirumab (雷莫芦单抗)。
*机制：特异性结合 VEGFR2 的胞外结构域，物理阻断 VEGF 配体（A, C, D）的结合，从而抑制受体激活。获批用于胃癌、NSCLC 和 HCC。 - 高选择性 VEGFR2 TKI：
Apatinib (阿帕替尼) 和 Fruquintinib (呋喹替尼)。
*特点：相比于索拉非尼等多靶点药物，这类药物对 VEGFR2 的结合亲和力极高且选择性强，旨在以较低剂量实现强效抗血管生成，同时减少脱靶毒性（Off-target effects）。 - 多靶点 TKI (Multi-kinase Inhibitors)：
Lenvatinib, Sorafenib, Regorafenib, Cabozantinib, Sunitinib。
这些药物同时抑制 VEGFR1/2/3、PDGFR、FGFR 或 RET 等，通过“多管齐下”抑制肿瘤微环境和肿瘤细胞本身。
关键关联概念
- 血管生成 (Angiogenesis)： KDR 是这一过程的绝对核心。
- VEGF-A： KDR 的主要配体，贝伐珠单抗的靶点。
- 抗血管生成药物 (Anti-angiogenics)： 癌症治疗的第四大支柱。
- 高血压/蛋白尿： 抑制 KDR 信号最常见的副作用（因为影响了正常血管内皮功能）。
学术参考文献与权威点评
[1] Ferrara N, et al. (2003). The biology of VEGF and its receptors. Nature Medicine.
[学术点评]：该领域的圣经级综述。详细阐述了 VEGF-A 与 VEGFR1/2 (KDR) 相互作用的分子基础及其在生理和病理血管生成中的决定性作用。
[2] Shibuya M. (2011). Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Its Receptor (VEGFR) Signaling in Angiogenesis: A Crucial Target for Anti- and Pro-Angiogenic Therapies. Genes & Cancer.
[学术点评]：机制解析。深入讨论了 KDR (VEGFR2) 的酪氨酸磷酸化位点（如 Y1175）及其下游信号级联的精细调控。
[3] Wilke H, et al. (2014). Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology.
[学术点评]：RAINBOW 试验。确立了抗 VEGFR2 单抗 Ramucirumab 在晚期胃癌二线治疗中的标准地位，证明了阻断受体端在特定癌种中的有效性。
[4] Li, J., et al. (2018). Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA.
[学术点评]：中国原研药物的突破。FRESCO 研究证实了高选择性 VEGFR2 抑制剂呋喹替尼在晚期结直肠癌中的生存获益，推动了其上市。
[5] Terman BI, et al. (1991). Identification of a new endothelial cell growth factor receptor tyrosine kinase. Oncogene.
[学术点评]：历史性发现。首次克隆并鉴定了 KDR 基因，为后续三十年的抗血管生成药物研发奠定了基础。