IL-23
IL-23（Interleukin-23，白细胞介素-23）是 Th17细胞 存活和致病性转化所必需的关键促炎细胞因子，属于 IL-12 家族成员。它主要由活化的树突状细胞和巨噬细胞分泌。在结构上，IL-23 是一个异源二聚体，由独特的 p19 (IL23A) 亚基和与 IL-12 共享的 p40 (IL12B) 亚基组成。这一结构特征曾导致早期的免疫学研究将 IL-23 的功能错误地归因为 IL-12。现在已明确，IL-23/IL-17 轴是银屑病、炎症性肠病 (IBD) 和强直性脊柱炎等自身免疫病的核心驱动力，而精准靶向 p19 亚基的生物制剂已成为此类疾病治疗的突破性进展。
分子机制：定义致病性 Th17
IL-23 并非 Th17 细胞“从零分化”的启动因子（这是 TGF-β 和 IL-6 的工作），但它是 Th17 细胞获得致病性功能和长期存活的决定性因子。
- 受体特异性：
IL-23 结合由 IL-12Rβ1（结合 p40）和 IL-23R（结合 p19）组成的受体复合物。与 IL-12 激活 STAT4 不同，IL-23 主要激活 STAT3。STAT3 直接结合 RORC (RORγt) 和 IL17 启动子，维持 Th17 表型。 - 致病性转化 (Pathogenicity)：
仅有 TGF-β/IL-6 诱导的 Th17 细胞可能是非致病的（甚至有抗炎作用）。只有在 IL-23 的持续刺激下，Th17 细胞才会表达 IL-22 和 GM-CSF，并下调抗炎因子 IL-10，转变为具有高度组织破坏性的“致病性 Th17 细胞”。 - IL-23/IL-17 轴：
这是一个强大的炎症放大环路。IL-23 刺激 Th17 分泌 IL-17；IL-17 作用于基质细胞和上皮细胞，诱导趋化因子（如 CXCL8）招募中性粒细胞，导致脓肿、组织破坏和慢性炎症。
临床景观：自身免疫病的靶点
p40 vs p19：精准打击的胜利
第一代药物 乌司奴单抗 (Ustekinumab) 靶向 p40，同时阻断 IL-12 和 IL-23。虽然有效，但也抑制了 IL-12 介导的 Th1 抗肿瘤/抗感染免疫。
第二代药物（如 Risankizumab, Guselkumab）精准靶向 IL-23 特有的 p19 亚基。临床试验（如 VOYAGE, ADVANCE）表明，在银屑病治疗中，单纯阻断 IL-23 的疗效优于同时阻断 IL-12/23，且安全性更好（保留了 Th1 免疫）。
| 疾病领域 | 病理角色 | 药物应用 |
|---|---|---|
| 银屑病 (Psoriasis) | 核心驱动因子 | 金标准。抗 p19 单抗（如 Risankizumab）可实现 PASI 90 甚至 PASI 100（皮损完全清除）的极高缓解率。 |
| 克罗恩病 (CD) | 维持肠道炎症 | Risankizumab 和 Ustekinumab 均获批。IL-23 驱动的 Th17 和 ILC3 细胞在肠道粘膜屏障破坏中起关键作用。 |
| 肿瘤免疫 | 促肿瘤炎症 | 与 IL-12 的抗肿瘤作用相反，IL-23 通常促进肿瘤生长（通过血管生成和抑制 CTL）。因此，在癌症中阻断 IL-23 理论上有益，保留 IL-12 尤为重要。 |
治疗策略与挑战
- 抗 p19 单抗：
目前是自身免疫病研发的热点。除了皮科和消化科，正在探索其在类风湿性关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）中的作用，但在 AS 中单纯阻断 IL-23 效果不佳（可能是因为下游 IL-17 已经独立于 IL-23 存在）。 - 双特异性策略：
开发同时靶向 IL-23 和 TNF-α 或 IL-17 的双抗，以期在难治性病例中实现更深度的缓解。
学术参考文献与权威点评
[1] Oppmann B, et al. (2000). Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12. Immunity.
[学术点评]：发现之源。DNAX 研究所团队首次发现并克隆了 IL-23，揭示了 p40 亚基的双重身份，为后续区分 Th1 和 Th17 通路奠定了基础。
[2] Cua DJ, et al. (2003). Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain. Nature.
[学术点评]：范式转移。这项里程碑研究证明，在 EAE（多发性硬化模型）中，致病因子是 IL-23 而非 IL-12。这推翻了长达 20 年的“Th1 致病论”，确立了 IL-23/Th17 在自身免疫中的核心地位。
[3] Gordon KB, et al. (2018). Risankizumab compared with adalimumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis (UltIMMa-1 and UltIMMa-2). The Lancet.
[学术点评]：临床验证。大型 III 期临床试验证明，特异性靶向 p19 的 Risankizumab 在疗效上显著优于抗 TNF-α 药物，确立了其在银屑病治疗中的统治地位。