IDH1/2
IDH1/2（异柠檬酸脱氢酶 1 和 2）是人体内催化异柠檬酸氧化脱羧生成 α-酮戊二酸（α-KG） 的关键代谢酶。IDH1 主要分布于细胞质，IDH2 分布于线粒体。在AML、低级别胶质瘤及胆管癌中，IDH1/2 常发生热点突变（如 IDH1 R132, IDH2 R140/R172）。突变蛋白获得“新功能”，将 α-KG 还原为癌代谢物 2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG 的病理性蓄积会导致 DNA 全局超甲基化及细胞分化阻滞。2025 年的精准医疗已将 IDH 抑制剂确立为携带该类突变患者的标准一线或二线疗法。
分子机制：代谢产物对表观遗传的“封锁”
IDH1/2 突变产生的 2-HG 是目前已知的最强效致癌内源性代谢物之一：
- 2-HG 的蓄积： 突变位点改变了酶的底物特异性。正常酶生成 α-KG，而突变酶消耗 NADPH 持续生产 D-2-羟基戊二酸。在肿瘤细胞内，2-HG 浓度可上百倍增加。
- 对 TET2 的竞争抑制： 由于 2-HG 结构与 α-KG 极度相似，它会竞争性结合 TET2 双加氧酶的活性位点。这直接导致 5-hmC 减少，诱导全基因组 DNA 超甲基化。
- 组蛋白修饰紊乱： 2-HG 同样抑制组蛋白去甲基化酶（如 JmjC 家族），导致染色质结构紧缩，阻断了控制造血和神经分化基因的转录。
- 分化阻滞： 细胞无法接受成熟信号，维持在原始前体状态，并在侧路癌基因（如 FLT3）的协同下发生恶性扩张。
临床景观：泛癌种突变频率与诊疗意义
| 恶性肿瘤亚型 | 突变频率 (1/2) | 2025 年临床应用 |
|---|---|---|
| 低级别胶质瘤 (LGG) | >70% (IDH1 R132H) | 诊断金标准。伏罗尼布显著推迟放化疗起始时间。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | 约 20% (IDH1:8%, IDH2:12%) | 艾伏尼布/恩那尼布联合 阿扎胞苷 为高龄患者首选。 |
| 肝内胆管癌 (iCCA) | 15% - 20% (IDH1) | 作为二线标准治疗，艾伏尼布展现持久缓解力。 |
| 软骨肉瘤 | 50% - 60% | 目前 IDH 抑制剂在该领域的探索已进入三期临床。 |
治疗策略：代谢纠正与分化诱导
- 针对性抑制： 艾伏尼布 (Ivosidenib) 是首个针对 IDH1 突变的强效抑制剂；恩那尼布 (Enasidenib) 针对 IDH2 突变。两者均通过阻断 2-HG 生产来“解封”表观遗传基因激活。
- 伏罗尼布 (Vorasidenib) 革命： 2024-2025 年在胶质瘤领域获批。作为双靶点且高入脑率的抑制剂，它极大地改善了神经肿瘤患者的生存质量。
- 分化综合征管理： 治疗 AML 时，抑制剂会诱导大量原始细胞突然成熟。若出现呼吸困难或肺润湿，需立即停药并使用大剂量地塞米松。
- 液体活检监测： 定量检测血浆或脑脊液中的 2-HG 浓度，已成为评估药物疗效和早期预测疾病复发的灵敏工具。
关键关联概念
- 2-HG (2-羟基戊二酸)： IDH1/2 突变定义下的核心致癌代谢物。
- TET2： 2-HG 主要攻击的表观遗传调控靶标。
- 5-hmC： 反映 IDH 抑制剂治疗后基因组功能恢复的生物标志。
- 分化综合征： IDH 抑制剂治疗白血病时特有的临床并发症。
学术参考文献与权威点评
[1] Parsons DW, et al. (2008). An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science.
【学术点评】： 肿瘤代谢领域的基石文献。该项研究首次揭示了 IDH 突变在神经系统肿瘤中的高频分布，彻底改变了胶质瘤的病理分型逻辑。
[2] DiNardo CD, et al. (2018). Ivosidenib in IDH1-mutant relapsed or refractory AML. New England Journal of Medicine.
【学术点评】： 确立了 IDH 抑制剂作为血液肿瘤精准治疗工具的临床地位。研究证明了针对代谢靶点的单药干预可以诱导深度血液学缓解。
[3] Mellinghoff IK, et al. (2023). Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. NEJM.
【学术点评】： 最新的突破性证据。该三期临床试验结果直接促成了 2024-2025 年胶质瘤治疗指南的重写，标志着胶质瘤进入靶向治疗时代。