CLL/SLL
CLL/SLL（Chronic Lymphocytic Leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma），即慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，是一种起源于成熟 B 淋巴细胞的克隆性增殖性肿瘤。两者的病理本质相同，统称为一种疾病：当恶性细胞主要累及外周血和骨髓时诊断为 CLL；当主要累及淋巴结和组织而外周血淋巴细胞增高不显著时诊断为 SLL。在分子病理层面，CLL/SLL 高度依赖 BCR 信号通路，且常伴有 Del(17p) 或 TP53 突变。2026 年的国际诊疗指南已全面跨入“无化疗”时代，以 BTK 抑制剂 和 BCL-2 抑制剂 为核心的靶向方案已成为标准一线选择。
分子机制：BCR 驱动与凋亡逃逸
CLL/SLL 细胞的存活与增殖高度依赖于微环境的滋养及胞内异常信号的活化：
- BCR 信号通路的持续活化： 恶性 B 细胞表面的抗原受体（BCR）通过非配体依赖或配体诱导的方式持续发放信号，激活 BTK 激酶。BTK 进一步活化 NF-κB 和 MAPK 通路，这是肿瘤细胞增殖的核心引擎。
- BCL-2 介导的凋亡抑制： CLL 细胞普遍高表达抗凋亡蛋白 BCL-2，通过封锁线粒体凋亡路径，使本应死亡的成熟淋巴细胞在体内蓄积。维奈克拉 能够特异性逆转这一过程。
- 遗传稳定性丧失： 17p 缺失导致 TP53 基因功能丧失，使 CLL 细胞对传统的 DNA 损伤诱导性化疗药物产生源性耐药。
- 免疫微环境交互： CLL 细胞通过 CXCL12/CXCR4 轴趋化至淋巴结“护理中心”，接收来自 T 细胞及基质细胞的生存信号。
CLL/SLL 遗传学风险分层与预后 (2026)
| 风险等级 | 典型细胞遗传学/分子特征 | 2026 首选策略 |
|---|---|---|
| 极高危 | Del(17p), TP53 突变, 复杂核型 | BTKi + BCL-2i 联合方案 |
| 高危/中危 | Del(11q), IGHV 未突变 | 二代 BTK 抑制剂单药 |
| 低危 | 单纯 Del(13q14), IGHV 已突变 | 观察等待 / 有限程靶向治疗 |
2026 治疗策略与管理路径
CLL/SLL 的现代治疗目标已由“疾病控制”转向“深度缓解（uMRD）”：
1. 有限程靶向治疗： 2026 年的标准方案多采用 维奈克拉 联合 CD20 单抗（如奥妥珠单抗），旨在通过一年或两年的固定周期治疗实现长期停药。
2. 耐药克隆监测： 对于长期使用共价 BTK 抑制剂的患者，需严密监测 C481S 突变。一旦检测到突变，应迅速切换为 非共价 BTK 抑制剂。
3. Richter 转化预警： 约 2% - 10% 的患者可能转化为高侵袭性弥漫大 B 淋巴瘤。2026 年建议对治疗无响应的病灶进行重复活检及 PET/CT 评估。
4. 细胞治疗： 针对多重耐药的高危患者，CAR-T 细胞疗法 已成为获得长久生存的新突破点。
关键相关概念
- 1. Richter 转化： CLL/SLL 演变为高侵袭性淋巴瘤的过程，预后极差。
- 2. uMRD： 未检测到的微小残留病，是当前临床评价“临床治愈”的核心指标。
- 3. Smudge Cells： 篮细胞，CLL 患者外周血中因恶性细胞脆弱而在涂片过程中破碎形成的特征现象。
- 4. IGHV 突变状态： 决定 CLL 生物学行为的关键指标，突变型预后显著优于未突变型。
- 5. BCL-2 抑制剂： 以维奈克拉为代表，直接针对 CLL 凋亡逃逸机制的特效药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Hallek M, Al-Sawaf O. (2021/2026 update). Chronic lymphocytic leukemia: 2026 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. American Journal of Hematology.
[学术点评]：该指南确立了现代 CLL 诊断的标准，特别是对 17p 缺失患者靶向药优选地位的强调。
[2] Wierda WG, et al. (2025). BCL-2 and BTK combined inhibition in the frontline treatment of CLL. Journal of Clinical Oncology. 2025.
[学术点评]：2026 年最新共识基础，详细展示了“双靶向联合”方案如何在高风险人群中实现极高的 uMRD 率。