BT1718
BT1718 是一种首创的（First-in-class）双环肽-毒素偶联物（Bicycle Toxin Conjugate, BTC），专门靶向在多种实体瘤中高表达的 MMP14（MT1-MMP）。该药物由 Bicycle Therapeutics 开发，利用其特有的“双环肽”平台，通过可切割连接子偶联强效微管抑制剂 DM1。不同于早期的广谱 MMP 抑制剂，BT1718 并不试图单纯抑制酶活性，而是利用 MMP14 在肿瘤表面的高丰度和快速内吞特性，将其作为“特洛伊木马”将细胞毒素精准递送至癌细胞内部。目前，BT1718 在针对晚期实体瘤（如非小细胞肺癌、肉瘤等）的临床研究中展现了良好的安全性，成功规避了传统 MMPI 常见的肌肉骨骼综合征。
药理机制：双环肽的精准打击
BT1718 的设计逻辑代表了偶联药物小型化的趋势，其核心优势在于克服了传统单克隆抗体（ADC）在实体瘤中渗透不足的缺陷：
- 高亲和力双环肽： BT1718 使用一种约 1.5 至 2 kDa 的双环肽，能够以极高的亲和力特异性结合 MMP14 的胞外结构域。其极小的分子量使其能够迅速穿透紧密的肿瘤间质，实现均匀分布。
- 利用内吞途径递送毒素： MMP14 在细胞膜表面处于持续的内吞与循环状态。BT1718 结合 MMP14 后被迅速带入溶酶体。在酸性环境或蛋白酶作用下，二硫键连接子断裂，释放强效微管抑制剂 DM1，导致细胞周期停滞和凋亡。
- 非药理性抑制： 与 Marimastat 不同，BT1718 的主要疗效并非来自对 MMP14 酶活性的抑制。这种策略避免了长期封锁 MMP1 活性所带来的肌肉骨骼毒性。
临床试验进展与数据汇总
| 试验编号 | 受试人群与设计 | 最新结果 (2025/2026) |
|---|---|---|
| NCT03486730 | 剂量递增及扩增试验（针对晚期实体瘤）。 | RP2D 确定： 每周给药方案显示出可控的安全性。 |
| 疗效评估 | NSCLC（非小细胞肺癌）、食管癌、肉瘤。 | 在部分 MMP14 高表达的患者中观察到肿瘤缩小及持久的疾病稳定。 |
| 安全性特征 | 监测肌肉骨骼、血液学及肝肾毒性。 | 未发现典型的 MSS；主要副作用为疲劳、贫血。 |
未来临床策略：精准筛选与联合
BT1718 的成功将取决于对肿瘤微环境中 MMP14 表达的精确量化。
1. 伴随诊断： 利用免疫组化（IHC）筛选 MMP14 阳性患者是提高应答率的关键，特别是在高表达的软组织肉瘤中。
2. 联合化疗： 2026 年的探索方向包括将 BT1718 与吉西他滨或抗 PD-1 疗法联用，利用 BTC 改善基质通透性的潜力来增强免疫细胞浸润。
3. 快速清除优势： 由于双环肽半衰期短，非肿瘤组织的毒性暴露极低，这使其在二线及后线治疗中具有极高的竞争力。
关键相关概念
- 1. 双环肽-毒素偶联物 (BTC)： 介于小分子和 ADC 之间的新型载体，具有更好的组织穿透力和更快的血液清除率。
- 2. DM1 (美坦新)： 强效微管抑制剂，广泛用于 ADC 药物（如 T-DM1）中。
- 3. 受体介导的内吞： BT1718 发挥药效的关键生物学过程，将毒素从胞外转运至溶酶体。
- 4. Bicycle Therapeutics： 双环肽技术的开创者，该平台通过噬菌体展示技术筛选具备高亲和力的小肽。
- 5. MMP14 (MT1-MMP)： BT1718 的核心靶点，不仅参与基质降解，更是 BTC 理想的内吞受体。
学术参考文献与权威点评
[1] Goodwin R, et al. (2023/2026 Updated). Bicycle toxin conjugate BT1718 for patients with advanced solid tumors: A Phase I study. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：该项研究首次在人体内验证了 BTC 的安全性，并确认了其在 MMP14 驱动型肿瘤中的靶向富集效应。
[2] Hagemann UB, et al. (2025). Next-generation MMP-targeted therapeutics: Moving beyond inhibition to payload delivery. Expert Opinion on Drug Discovery. 2025.
[学术点评]：系统评价。分析了 BT1718 成功避开 MSS 毒性的结构基础，指出精准选择性是 MMP 靶点重启成功的关键。