BRAF基因
BRAF 基因位于人类 7 号染色体（7q34），编码 B-Raf 蛋白，该蛋白是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶。作为 RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK 信号通路）的核心成员，BRAF 负责将细胞表面的生长信号传递至细胞核，调控细胞的增殖、分化与存活。BRAF 基因的体细胞突变（约 80% 为 V600E）会导致激酶活性持续激活，不依赖上游 RAS 信号而驱动细胞恶性转化。2025 年的肿瘤精准治疗实践中，BRAF 抑制剂联合 MEK抑制剂 已成为针对 BRAF 突变黑色素瘤、非小细胞肺癌的标准一线疗法。
分子机制：MAPK 通路的常开陷阱
BRAF 作为 RAF 激酶家族（A-Raf, B-Raf, C-Raf）中活化能力最强的成员，其致癌机制如下：
- 生理级联激活： 正常状态下，受体酪氨酸激酶激活 RAS，RAS 招募 BRAF 至细胞膜并诱导其形成二聚体。活化的 BRAF 磷酸化下游的 MEK，进而激活 ERK，开启细胞周期程序。
- V600E 突变效应： 第 600 位的缬氨酸突变为谷氨酸，由于谷氨酸携带负电荷，它模拟了激活环（A-loop）被磷酸化的状态。突变蛋白以单体形式即可保持超高激酶活性（增加约 500 倍），彻底脱离上游控制。
- 通路重构与反馈： 持续的 BRAF 信号会导致下游反馈机制失效。在结直肠癌中，抑制 BRAF 常诱发 EGFR 表达的上调，从而通过“侧路”重新激活通路。
[Image showing BRAF wild-type signaling vs V600E mutant independent signaling in cancer cells]
临床景观：BRAF 突变的肿瘤分布图谱
| 恶性肿瘤类型 | 突变发生率 (V600E) | 临床与预后特征 |
|---|---|---|
| 皮肤黑色素瘤 | 40% - 60% | 最主要的驱动基因。具有高度的靶向治疗敏感性，但易产生获得性耐药。 |
| 甲状腺乳头状癌 | 45% - 75% | 常与淋巴结转移及更高的复发风险相关，是分层管理的重要依据。 |
| 结直肠癌 (CRC) | 8% - 12% | 预后极差标志。通常与右半结肠、MSI-H 亚型相关，需三联方案干预。 |
| 非小细胞肺癌 | 2% - 4% | 多见于腺癌，尤其是吸烟史不明显的患者。联合靶向治疗效果优异。 |
治疗策略：联合抑制以对抗耐药
- BRAF + MEK 联合阻断： [Image showing the synergistic effect of Dabrafenib and Trametinib on MAPK pathway] 这是黑色素瘤和肺癌的标准治疗范式。单独使用 BRAF 抑制剂（如维罗非尼）常引发 MAPK 通路的反馈激活，联用 曲美替尼 可显著提高响应率并减少皮肤毒副作用。
- BEACON 方案（结直肠癌）： 针对 CRC 的独特性，2025 年指南推荐 BRAF 抑制剂（康奈非尼）联合 EGFR 单抗（西妥昔单抗）。通过同时切断下游通路与上游反馈反馈环，克服耐药。
- 二代 RAF 抑制剂探索： 针对非 V600E 突变（II 型或 III 型突变）以及耐药后的患者，新型二聚体抑制剂正在开展临床试验，旨在打破传统抑制剂引起的悖论性激活。
- 免疫联合治疗： 研究显示 BRAF 抑制可改善肿瘤微环境。三联方案（BRAF + MEK + PD-L1 抗体）在部分高危黑色素瘤患者中展现了更持久的疗效。
关键关联概念
- V600E： BRAF 基因最具致病性且临床最关注的点突变。
- MEK抑制剂： BRAF 靶向治疗不可或缺的协同药物。
- 曲美替尼： 联合抑制方案中常用的 MEK 抑制剂代表。
- Noonan综合征： 极少数由 BRAF 生殖系突变引起的 RAS 通路发育障碍。
学术参考文献与权威点评
[1] Davies H, et al. (2002). Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature.
该研究首次通过全基因组测序发现了 BRAF 在人类癌症中的高频突变，特别是黑色素瘤中的 V600E 突变。
[2] Flaherty KT, et al. (2012). Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations. New England Journal of Medicine.
该研究确立了联合阻断方案优于单药治疗的临床地位，成为精准肿瘤学治疗模式的样板。
[3] NCCN Guidelines Version 1.2025. Melanoma: Cutaneous. National Comprehensive Cancer Network.
最新的全球权威肿瘤诊疗标准，详细规定了 BRAF 突变检测的时机及各线靶向方案的应用优先级。