铁死亡

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铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的、非凋亡形式的调节性细胞死亡。该概念由 Brent R. Stockwell 实验室于 2012 年首次正式提出。其核心特征是细胞内谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4) 的抗氧化能力失效，导致膜脂上多不饱和脂肪酸 (PUFA) 在铁离子 (Fe2+) 的催化下发生爆发性的脂质过氧化，最终破坏细胞膜完整性而致死。在形态学上，铁死亡细胞表现为线粒体皱缩、膜密度增加和嵴减少，而无典型的细胞核浓缩（凋亡特征）。铁死亡与肿瘤抑制、缺血再灌注损伤及神经退行性疾病密切相关，是目前抗肿瘤药物开发的热点方向。

铁死亡
Ferroptosis (点击展开)
膜脂过氧化导致的崩解
提出年份 2012年 (Dixon et al.)
核心机制 铁依赖性 脂质过氧化
关键刹车 (Regulator) GPX4 / System Xc-
关键燃料 (Substrate) PUFA (多不饱和脂肪酸)
形态特征 线粒体变小, 膜密度增高
抑制剂 Ferrostatin-1, Liproxstatin-1
诱导剂 Erastin, RSL3, 索拉非尼

分子机制：死亡的三大支柱

铁死亡的发生可以被视为细胞内“氧化还原防御系统”与“脂质氧化攻击系统”之间平衡的崩溃。主要涉及三条代谢轴：

代谢轴 关键过程 病理意义
1. 脂质代谢轴
(The Fuel)		 
                   PUFA (特别是花生四烯酸) 在 ACSL4 和 LPCAT3 酶的作用下，插入细胞膜磷脂中。这些膜上的 PUFA 是被氧化的“燃料”。
若抑制 ACSL4，细胞对铁死亡产生抗性。
2. 氧化还原轴
(The Brake)		 
                   System Xc- (胱氨酸转运体) 摄入胱氨酸合成 GSH。GSH 是 GPX4 的辅因子。GPX4 是核心“刹车”，负责将有毒的脂质过氧化物 (L-OOH) 还原为无毒的醇 (L-OH)。
GPX4 失活或 GSH 耗竭是铁死亡的直接触发因素。
3. 铁代谢轴
(The Catalyst)		 
                   通过铁蛋白自噬 (Ferritinophagy) 释放游离铁 (Fe2+)。Fe2+ 通过芬顿反应催化 L-OOH 生成脂质自由基，引发链式反应。
铁螯合剂 (如 DFO) 可完全阻断铁死亡。 
   System Xc-/GPX4抑制导致脂质过氧化累积

形态与特征：不仅是“死亡”

准确鉴别铁死亡对于临床研究至关重要。它具有独特的形态学和生化特征，显著区别于细胞凋亡 (Apoptosis)、坏死 (Necrosis) 和自噬 (Autophagy)。

  • 形态学 (Morphology)： 最显著的特征发生在线粒体——体积皱缩 (Shrinkage)、膜密度增高、线粒体嵴减少或消失。细胞核通常保持完整（无核碎裂）。
  • 生化特征 (Biochemical)： 细胞内 GSH 耗竭、GPX4 活性下降、脂质 ROS (Lipid-ROS) 爆发性升高、胞内 Fe2+ 浓度升高。
  • 基因标志物 (Markers)： PTGS2 (COX-2) 上调（特异性较高）、ACSL4 上调、GPX4 下调。

临床意义：诱导与抑制

策略方向 应用场景 代表药物/机制
诱导铁死亡
(Pro-ferroptosis)		 癌症治疗：特别是对化疗耐药、间质型（高可塑性）的肿瘤。 
                   • Erastin: 抑制 System Xc-。

                   • RSL3: 直接抑制 GPX4。

                   • 索拉非尼 (Sorafenib): 肝癌一线药，部分机制为诱导铁死亡。

                   • 免疫治疗: CD8+ T细胞分泌 IFN-γ 抑制 System Xc-。
抑制铁死亡
(Anti-ferroptosis)		 组织损伤保护：防止缺血再灌注损伤和神经退行性病变。 
                   • Ferrostatin-1: 脂质自由基捕获剂。

                   • DFO (去铁胺): 铁螯合剂。

                   • 应用：脑卒中、心肌梗死、急性肾损伤 (AKI)。

       学术参考文献与权威点评

[1] Dixon SJ, et al. (2012). Ferroptosis: an iron-dependent form of non-apoptotic cell death. Cell. 2012;149(5):1060-1072.
[学术点评]：定义之作。Stockwell 实验室首次命名了“铁死亡”，并鉴定出 GPX4 是这一过程的核心调控因子，区分了它与凋亡、坏死和自噬的界限。

[2] Yang WS, et al. (2014). Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4. Cell. 2014;156(1-2):317-331.
[学术点评]：机制确立。明确了 GPX4 是铁死亡的中心抑制者，证明了 RSL3 等化合物是通过直接结合并失活 GPX4 来诱导死亡的。

[3] Stockwell BR, et al. (2017). Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease. Cell. 2017;171(2):273-285.
[学术点评]：权威指南。细胞死亡命名委员会 (NCCD) 成员参与的综述，系统总结了铁死亡的分子机制、检测标准和生理病理意义。

[4] Doll S, et al. (2017). ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition. Nature Chemical Biology. 2017;13(1):91-98.
[学术点评]：脂质基础。发现了 ACSL4 酶在决定细胞是否对铁死亡敏感中的关键作用（决定了膜上是否有足够的 PUFA 作为“燃料”）。 

           铁死亡 (Ferroptosis) · 知识图谱
关键分子 GPX4 • System Xc- (SLC7A11) • ACSL4 • FSP1
反应基础 芬顿反应 • 脂质过氧化 • 谷胱甘肽耗竭
抑制剂 Ferrostatin-1 • Liproxstatin-1 • 维生素E
上游调控 p53 (抑制SLC7A11) • Nrf2 (抗氧化) • YAP/TAZ
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