肿瘤疫苗

肿瘤疫苗

肿瘤疫苗 (Cancer Vaccines) 是一种属于肿瘤免疫治疗范畴的主动免疫疗法。与单克隆抗体（如 PD-1 抑制剂）等“被动免疫”不同，肿瘤疫苗旨在通过引入肿瘤抗原，像“教官”一样主动训练患者的免疫系统（特别是 树突状细胞 和 T 细胞），使其能够精准识别并清除肿瘤细胞。

根据临床用途，肿瘤疫苗可严格分为两大类：

1. 预防性疫苗 (Preventive)：防止健康人患癌（已取得巨大成功）。
2. 治疗性疫苗 (Therapeutic)：治疗已患癌的患者。

一、预防性肿瘤疫苗

这是人类抗癌史上最成功的篇章，主要针对由病毒感染诱发的癌症。

• HPV疫苗：预防人乳头瘤病毒感染，从而几乎能 100% 预防宫颈癌以及部分头颈部鳞癌、肛门癌。
• 乙肝疫苗：通过预防 HBV 感染，大幅降低了肝细胞癌的发生率。

二、治疗性肿瘤疫苗

旨在清除体内现有的肿瘤病灶。

1. 核心机制

1. 递送：将肿瘤抗原（或编码抗原的核酸）及佐剂注入体内。
2. 摄取：抗原呈递细胞（主要是 树突状细胞, DC）摄取抗原。
3. 激活：DC 细胞成熟并迁移至淋巴结，将抗原呈递给初始 T 细胞。
4. 攻击：被激活的特异性 T 细胞扩增并迁移至肿瘤部位进行杀伤。

2. 按抗原类型分类 (关键演变)

肿瘤疫苗的成败很大程度上取决于“选什么作为靶子”。

• 肿瘤相关抗原 (TAAs)：
  • 定义：在肿瘤细胞高表达，但在正常组织也有少量表达的抗原（如 HER2, MAGE-A3, CEA）。
  • 历史困境：由于免疫系统的“中枢耐受”机制，T 细胞往往把这些抗原视为“自己人”，难以产生强烈的攻击反应。
• 肿瘤特异性抗原 (TSAs) / 新抗原 (Neoantigens)：
  • 定义：完全由肿瘤细胞的基因突变产生，正常细胞绝对不存在的异常蛋白。
  • 优势：免疫原性极强，不会被免疫系统耐受。
  • 里程碑 (2017年)：2017年《Nature》同刊发表了两篇背靠背论文，分别利用 mRNA (Sahin 等) 和 合成长多肽 (Ott 等) 技术，首次证实了个性化新抗原疫苗在黑色素瘤患者中能诱导强效的 T 细胞免疫反应，开启了新抗原疫苗时代。

3. 按技术平台分类

• 核酸疫苗 (mRNA / DNA)：
  • 原理：利用脂质纳米颗粒 (LNP) 递送编码抗原的 mRNA。
  • 代表研究：BioNTech 团队 (Sahin 等) 在 2017 年的研究中，利用 RNA 疫苗成功控制了晚期黑色素瘤的进展。目前 Moderna 的 mRNA-4157 是该领域的领跑者。
• 多肽疫苗 (Peptide Vaccines)：
  • 原理：直接注射合成的肿瘤抗原片段（通常为合成长多肽 SLP）。
  • 代表研究：哈佛/丹娜法伯团队 (Ott 等) 在 2017 年的研究中，利用 SLP 疫苗治疗了 6 名黑色素瘤患者，其中 4 人在接种后 25 个月内未复发，证明了多肽技术在新抗原领域的潜力。
• 细胞疫苗：
  • 代表：Sipuleucel-T (Provenge)。2010年获 FDA 批准用于前列腺癌，是全球首个获批的治疗性癌症疫苗。它利用患者自身的 DC 细胞在体外负载抗原后回输。

三、为何需要“疫苗+PD-1”？

单独使用治疗性疫苗往往疗效有限，目前的主流趋势是与免疫检查点抑制剂联用。

• 逻辑：
  • 疫苗负责“踩油门”：诱导产生大量的特异性 T 细胞（解决“无兵可用”的问题）。
  • PD-1抑制剂负责“松刹车”：防止这些新产生的 T 细胞进入肿瘤后被免疫抑制环境（PD-L1）灭活。
• 这种组合策略旨在克服“冷肿瘤”对免疫治疗的原发性耐药。

挑战与展望

• 抗原异质性：同一个肿瘤内的不同细胞可能携带不同突变，单一靶点疫苗易导致免疫逃逸。
• 微环境抑制：即使疫苗诱导出了 T 细胞，它们也可能无法穿透肿瘤基质或在肿瘤内部被 Tregs/MDSCs 抑制。
• 制造周期与成本：个性化新抗原疫苗需要测序、设计、合成，周期长（4-8周）且昂贵，对晚期快速进展的患者是挑战。

参看

• 肿瘤免疫治疗
• 新抗原 (Neoantigen)
• 树突状细胞
• mRNA疫苗
• PD-1抑制剂