溶瘤病毒
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溶瘤病毒
溶瘤病毒 (Oncolytic Virus, OV) 是一类天然存在或经基因工程改造的病毒，它们能够选择性地感染肿瘤细胞，在其内部复制并最终导致细胞裂解死亡，同时不伤害或极少伤害正常组织。
在现代肿瘤免疫治疗的框架下，溶瘤病毒不再仅仅被视为直接杀伤肿瘤的细胞毒药物，更被看作是一种强效的“原位肿瘤疫苗” (In Situ Vaccine)。它能通过释放肿瘤抗原和危险信号，将免疫“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而增强免疫检查点抑制剂的疗效[1]。
作用机制 (双重打击)
溶瘤病毒通过独特的“双重打击”模式发挥抗肿瘤作用：
1. 直接溶瘤作用 (Direct Oncolysis)
- 选择性复制：病毒利用癌细胞中普遍存在的抗病毒通路缺陷（如干扰素信号通路缺陷）或特定基因突变（如 RAS 激活、p53 缺失），在肿瘤细胞内大量复制。
- 细胞裂解：病毒复制达到一定数量后，撑破肿瘤细胞，导致其死亡并释放出更多的子代病毒，感染周围的肿瘤细胞，产生“多米诺骨牌”式的连锁杀伤效应。
2. 免疫激活作用 (原位疫苗效应)
这是目前临床研究更看重的机制。
- 抗原释放：肿瘤细胞裂解后，释放出大量的肿瘤特异性抗原 (TAA) 和新抗原 (Neoantigens)。
- 危险信号：病毒感染伴随着病原体相关分子模式 (PAMPs) 和损伤相关分子模式 (DAMPs) 的释放。
- 结果：这些信号强效招募并激活树突状细胞 (DC) 和细胞毒性 T 细胞，诱导全身性的抗肿瘤免疫反应，甚至能引起未经病毒注射的远端病灶消退（远隔效应）[2]。
基因改造策略
为了提高安全性和免疫原性，现代溶瘤病毒通常经过精密的基因工程改造：
- 提高安全性：敲除病毒在正常细胞中复制所必需的关键基因。
- 例如：HSV-1 病毒敲除 ICP34.5 基因，使其只能在肿瘤细胞中复制（T-VEC 的设计）。
- 增强免疫：插入免疫刺激因子的编码基因。
- 例如：插入 GM-CSF (粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)，以增强树突状细胞的聚集和抗原呈递效率。
代表性药物
1. T-VEC (Talimogene laherparepvec)
- 类型：基因改造的 1 型单纯疱疹病毒 (HSV-1)。
- 地位：2015年获 FDA 批准，是西方国家首个获批的溶瘤病毒。
- 适应症：不可切除的晚期黑色素瘤（瘤内注射）。
- 疗效：关键 III 期研究 (OPTIM) 显示，T-VEC 能显著缩小注射部位及非注射部位的肿瘤，并延长患者生存期[3]。
2. H101 (安柯瑞 / Oncorine)
- 类型：基因改造的 5 型腺病毒 (Adenovirus)。
- 地位：2005年获中国药监局批准，是全球首个获批上市的溶瘤病毒药物。
- 机制：敲除了 E1B-55kD 基因。理论上，该病毒只能在 p53 基因突变（功能缺失）的肿瘤细胞中复制。
- 适应症：联合化疗治疗晚期鼻咽癌。
临床挑战与联合治疗
- 给药途径限制：目前绝大多数溶瘤病毒需瘤内注射 (Intratumoral injection)。
- 局限：对于深部肿瘤或微小转移灶，操作难度大；静脉给药易被血液中的中和抗体清除。
- 联合治疗 (最佳拍档)：
- OV + PD-1抑制剂：溶瘤病毒负责“点火”（招募 T 细胞进入肿瘤），PD-1 抑制剂负责“松刹车”（防止 T 细胞被抑制）。这种组合是目前实体瘤治疗的热门方向，旨在克服原发性耐药（将冷肿瘤变热）。
参看
参考文献
- ↑ Russell SJ, Peng KW, Bell JC. Oncolytic virotherapy. Nat Biotechnol. 2012;30(7):658-670. (机制综述)
- ↑ Lichty BD, Breitbach CJ, Stojdl DF, Bell JC. Going viral with cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(7):349-363.
- ↑ Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2015;33(25):2780-2788. (T-VEC 关键临床研究)