循环肿瘤DNA
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循环肿瘤DNA
文件:CtDNA Shedding Process.jpg
ctDNA 释放机制：肿瘤细胞通过凋亡、坏死或外泌体分泌，将 DNA 片段释放进入血液循环。
循环肿瘤DNA（Circulating Tumor DNA，简称 ctDNA），是指由肿瘤细胞释放到血液循环系统中的游离 DNA 片段（cfDNA 的一部分）。
作为液体活检（Liquid Biopsy）的核心标志物，ctDNA 携带了肿瘤特有的基因组信息（如突变、甲基化、扩增）。检测血液中的 ctDNA 相当于对体内的肿瘤进行“实时快照”，使得医生无需进行侵入性的组织穿刺，即可实现癌症的早期筛查、伴随诊断、疗效监测及预后评估。
基本信息
| 中文名称 | 循环肿瘤DNA |
|---|---|
| 英文名称 | Circulating Tumor DNA (ctDNA) |
| 所属类别 | 循环游离 DNA (cfDNA) 的肿瘤来源部分 |
| 物理特征 | 长度约为 160-180 bp (碱基对) |
| 核心应用 | 液体活检、MRD监测、伴随诊断 |
| 检测技术 | NGS (二代测序)、ddPCR (数字PCR) |
生物学特性
- 来源：主要来源于凋亡或坏死的肿瘤细胞，以及肿瘤细胞主动分泌的外泌体。
- 半衰期短：在血液中的半衰期仅为 16分钟至 2.5小时。这意味着 ctDNA 能极其敏锐地反映肿瘤的当前实时状态，而不会像蛋白质标志物（如 CEA）那样存在显著的代谢滞后。
- 丰度低：在早期癌症患者血液中，ctDNA 仅占总 cfDNA 的 <0.1% 甚至更低，这对检测技术的灵敏度提出了极高要求。
临床应用场景
1. 微小残留病 (MRD) 监测
这是目前 ctDNA 最具革命性的应用。
- 定义：手术或放化疗后，影像学看不到病灶，但血液中仍检出 ctDNA。
- 意义：提示体内仍有残留癌细胞。对于 CAR-T细胞疗法 后的患者，ctDNA 转阴是深度缓解的标志；若由阴转阳，则往往比影像学复发提前 3-6 个月预警。
2. 鉴别“假性进展”
在 免疫治疗 出现影像学病灶增大（疑似 假性进展）时，ctDNA 是关键的仲裁者：
- 假性进展：ctDNA 水平通常下降（提示肿瘤细胞正在被杀死，释放减少）。
- 真性进展：ctDNA 水平通常显著升高（提示肿瘤负荷真实增加）。
3. 伴随诊断与耐药机制分析
- 靶点筛选：无需穿刺，直接抽血检测 EGFR、KRAS、BRAF 等突变，指导靶向药物使用。
- 耐药监测：治疗过程中若出现新的基因突变（如 EGFR T790M），提示产生继发性耐药，需调整方案。
检测技术挑战
由于 ctDNA 在血液背景噪音（正常细胞释放的 DNA）中含量极微，常规 PCR 难以检出。主流高敏技术包括：
- 数字PCR (ddPCR)：灵敏度极高（0.01%），适合检测已知的特定突变，但无法发现未知突变。
- 二代测序 (NGS)：可同时检测数百个基因的未知突变，是目前的行业主流。结合 UMI（唯一分子标识符）技术，可大幅降低测序噪音。
参考文献
- [1] Diehl F, et al. Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics. Nat Med. 2008. (开创性研究：证明ctDNA动态变化与肿瘤负荷相关)
- [2] Chaudhuri AA, et al. Early detection of molecular residual disease in localized lung cancer by circulating tumor DNA profiling. Cancer Discov. 2017.
- [3] Wan JCM, et al. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer. 2017.