4 疾病概述
自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anaemia，AIHA)是由於患者免疫功能調節紊亂，產生自身抗體和(或)補體吸附於紅細胞表面，導致紅細胞破壞增速而引起的溶血性貧血。本病可發生於任何年齡，以成人多見女性稍多於男性。原發者約佔45%。
該病臨牀表現多樣化，輕重不一。一般起病緩慢，常表現爲全身虛弱、頭昏，以發熱和溶血起病者較少見。急性型多見於小兒，但有時也見於成人，往往有病毒感染史。起病急驟，寒戰、高熱、腰痛、嘔吐、腹瀉，嚴重者可出現休克，神經系統表現有頭痛、煩躁以至昏迷。
5 疾病描述
自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anaemia，AIHA)是由於患者免疫功能調節紊亂，產生自身抗體和(或)補體吸附於紅細胞表面，導致紅細胞破壞增速而引起的溶血性貧血。
自身免疫性溶血性貧血不常見。Chaplin(1973)曾有妊娠併發原因不明自身免疫性溶血性貧血的報道。異常抗體產生的原因現在仍不清楚，貧血可能是由於有活力的自身抗體(80%～90%)，無活力抗體或結合抗體引起。這種貧血可分爲原發性(特發性)免疫性溶血及繼發性2 大類，後者包括淋巴瘤、白血病、結締組織病、某些傳染病、慢性感染性疾病以及藥源性因素。在許多病例，最初視爲原發性，以後發現是由潛在性疾病引起。患者直接或間接抗人球蛋白抗體((Coombs)試驗陽性，其抗體可能是抗紅細胞IgM 和IgG。支原體肺炎和傳染性原核細胞增多症可引起冷凝集抗體。患本病的婦女在妊娠期溶血可加重，糖皮質激素治療有效，用潑尼松1mg/(kg·d)，如伴有血小板減少症血小板亦可被糾正。
6 症狀體徵
1.該病臨牀表現多樣化，輕重不一。一般起病緩慢，常表現爲全身虛弱、頭昏，以發熱和溶血起病者較少見。急性型多見於小兒，但有時也見於成人，往往有病毒感染史。起病急驟，寒戰、高熱、腰痛、嘔吐、腹瀉，嚴重者可出現休克，神經系統表現有頭痛、煩躁以至昏迷。
皮膚黏膜蒼白及黃疸可見於1/3 患者，半數以上患者有輕度至中度脾大，1/3患者有中度肝大，個別病例可有淋巴結腫大。一些較少見的臨牀表現有：呼吸困難、胃腸道不適、醬油色尿、心絞痛、心衰、水腫等。
2.分型 根據抗體作用於紅細胞所需溫度不同,可分爲溫抗體型和冷抗體型2 種。
(1)溫抗體型AIHA：溫抗體一般在37℃時最活躍，主要是IgG，少數爲IgM。按病因可分爲特發性和繼發性2 種。繼發性的原因包括惡性腫瘤、結締組織疾病、病毒感染、低丙種球蛋白血癥、潰瘍性結腸炎、Rh 陰性婦女妊娠Rh 陽性胎兒、妊高徵、卵巢皮樣囊腫等。
(2)冷抗體型AIHA：冷抗體在20℃時作用最活躍，主要是IgM，凝集素性IgM多見於冷凝集素綜合徵，可直接在血循環發生紅細胞凝集反應。冷凝集素綜合徵可繼發於支原體肺炎及傳染性單核細胞增多症，陣發性冷性血紅蛋白尿可繼發於病毒或梅毒感染。
7 疾病病因
本病可爲原發性，也可繼發於結締組織病(系統性紅斑狼瘡、類風溼關節炎、硬皮病)、造血系統腫瘤(慢性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)、感染(支原體肺炎、傳染性單核細胞增多症)、藥物(左旋或甲基多巴等)、潰瘍性結腸炎等。
8 病理生理
AIHA 發病機制主要包括抗自身紅細胞抗體產生及溶血的發生。
1.抗體產生
(2)抗體產生異常
(3)交叉免疫
(1)血管外溶血：自身血細胞抗體(主要是溫型抗體)與紅細胞(有時包括白細胞和血小板)結合，使抗體的Fc 端構型發生變化，並同時激活少量補體使紅細胞膜上黏附一定量的C3b/C4b，構型發生變化的Fc 端及C3b/C4b 分別與單核巨噬細胞上的Fc 受體及C3b/C4b 受體結合，最後導致紅細胞被單核巨噬細胞吞噬、溶解、破壞；當破壞的紅細胞量超過骨髓產生的紅細胞量時，機體就發生貧血；當單核巨噬細胞釋放出較多破壞紅細胞的代謝產物～間接膽紅素時，就會引起膽紅素代謝紊亂，發生高膽紅素血癥(黃疸，血清間接膽紅素增高，尿膽原或尿膽素增高，膽結石或膽囊炎，嚴重時甚至可發生“核黃疸”等)；當此型溶血反覆、長期發生時，單核巨噬細胞系統就會反應性增殖，出現肝、脾大。
(2)血管內溶血：某些自身紅細胞抗體(主要爲冷型抗體)在血管內與紅細胞結合，引起紅細胞凝集並同時結合、激活補體；補體直接破壞紅細胞，進而引起血管內溶血。當溶血超過骨髓的代償能力時，機體就會發生貧血。血管內溶血同時導致高遊離血紅蛋白血癥：血漿遊離血紅蛋白(FHb)升高、結合珠蛋白(HP)降低、高鐵血紅素白蛋白升高、高鐵血紅素結合蛋白降低、高鐵血紅素結合珠蛋白-高鐵血紅素結合物增高。增多的FHb 超過HP 的結合能力時就會發生血紅蛋白尿、含鐵血黃素尿，出現尿潛血試驗陽性和尿Rous 試驗陽性。反覆發生血紅蛋白尿還會引起機體缺鐵、缺鋅，並進一步加重貧血。被HP 結合的FHb 要在單核巨噬細胞內代謝分解，故也有可能引起黃疸和肝脾大。在血管內被抗體凝集的紅細胞還會影響末梢循環，使皮膚出現雷諾現象等。自身紅細胞抗體的種類及滴度影響血管內溶血的程度。當冷抗體爲冷凝集素時，多數激活全補體而導致血管內溶血，僅少數致敏紅細胞不激活補體。當冷抗體爲D-L(Do-nath-Landsteiner)抗體時，極易在低溫下固定補體，37℃時激活全補體，發生較嚴重的血管內溶血。當然，對於同一種抗體來說，一般滴度高者溶血就重。
9 診斷檢查
診斷：根據貧血、網織紅細胞增多、直接抗人球蛋白試驗陽性等表現，該病診斷並不困難。但應尋找引起本病的原發病。
確定是否貧血→是否溶血性貧血→是否AIHA→是原發性抑或繼發性。主要檢查包括一般檢查和特殊檢查2 類。
1.一般檢查 AIHA 的一般檢查主要用於確定被檢查者是否貧血、是否溶血、有無自身免疫跡象或其他原發病。若被檢查者是患AIHA，常有如下發現：
(1)血象：貧血或伴有血小板、白細胞數下降，網織紅細胞計數升高(再障危象時可顯著減低)。
(2)骨髓象：多呈增生性貧血(紅系以中幼紅爲主)骨髓象；再障危象時可呈再生障礙性貧血的骨髓改變。
(5)免疫指標：丙種球蛋白量可升高，C3 水平可下降，可出現抗“O”、血沉、類風溼因子、抗核抗體、抗DNA 抗體等指標的異常。
(6)其他：包括心肺肝腎功能等檢查，不同原發病可能在不同臟器有不同表現。
2.特異檢查 特異檢查用於確定被檢查者是否有自身紅細胞抗體、何類型抗體、抗體滴度多少，常做的特異檢查有以下幾種：
(1)直接Coombs 試驗
(2)間接Coombs 試驗
(3)冷凝集素試驗
(4)當-蘭試驗
(5)酶處理RBC 凝集試驗
除上述試驗外，尚有采用125I-葡萄球菌蛋白A、放射免疫和酶聯免疫等測定抗體更敏感的實驗方法。這些方法目前還不普及，但對減少所謂“Coombs 試驗陰性的AIHA”起重要作用。
11 治療方案
2.糖皮質激素 爲治療本病的首選要物。其作用機制爲抑制淋巴細胞產生自身紅細胞抗體，降低抗體與紅細胞的親和力，抑制巨噬細胞清除被附抗體紅細胞的作用。妊娠期與非妊娠期同樣有效。多數學者認爲孕早期最好不用，妊娠中期慎用，妊娠最後3 個月對胎兒影響較小。開始劑量要足，減量不宜太快，維持時間要長。以潑尼松爲例，用量爲1～1.5mg/(kg·d)，分3～4 次口服，臨牀症狀先緩解，約1 周後紅細胞迅速上升。如治療3 周無效，需及時更換其他治療方法。如果有效，溶血停止，紅細胞恢復正常後，逐漸緩慢減少劑量。每天服量每週減少10～15mg，待每天量達30mg 後，每週或每2 周再減少天服量5mg，至每天量15mg 後，每2 周減少天服量2.5mg。小劑量激素(5～10mg/d)至少維持3～6 個月。82%的患者可獲得早期全部或部分緩解，但僅有13%～16%的患者可獲得停用激素後長期緩解。如果每天至少用潑尼松15mg 才能維持血象緩解，應考慮改用其他療法。
3.脾切除 脾是產生抗體的器官，又是致敏紅細胞的主要破壞場所。脾切除後即使紅細胞仍被致敏，但抗體對紅細胞的生命期影響卻大爲減小。有人統計316 例脾切除患者，術後有效率達60%。文獻中介紹間接抗人球蛋白試驗陰性或抗體IgG 者，脾切除效果可能更好。妊娠期間行脾切除以妊娠中期手術較好。術後復發的病例應用激素仍有效。
4.免疫抑制劑 妊娠期間此類藥物不宜應用，但分娩之後可以應用。常用藥物有：硫唑嘌呤、環磷酰胺、甲氨蝶呤等。主要用於：激素治療和脾切除不能緩解者；脾切除有禁忌證者；潑尼松需要量每天在10mg 以上才能維持者。
5.其他療法 抗淋巴細胞球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白、環孢素等，尚在實踐階段。大劑量人血丙種球蛋白靜脈注射或血漿置換都有一定療效，但作用不持久。
6.輸血 若貧血不嚴重，一般不主張輸血；貧血嚴重者在緊急情況下可考慮輸入生理鹽水洗滌過的紅細胞。
7.產科處理
(1)孕期處理：孕前患自身免疫性溶血性貧血者一定要在治療後病情控制在靜止期妊娠，妊娠期加強監護，增加產前檢查及血液學檢查的次數，一旦發現溶貧加重，及時給予藥物治療。因母體的抗體可通過胎盤，有造成胎兒溶血的可能，孕期應加強胎兒監護，定期行超聲檢查瞭解胎兒發育情況及有無異常，尤其是在孕婦溶貧加重時，必要時須行臍靜脈穿刺瞭解胎兒有無溶血及其嚴重程度，以決定是否終止妊娠。
(2)產時處理：如無產科指徵儘量陰道分娩，加強產時監護，防止產程延長、產婦疲勞，以免加重產婦心臟負擔或導致宮縮乏力而發生產後出血。產時仍有貧血者可於第2 產程予以助產，嬰兒娩出後，立即給予縮宮素或麥角新鹼，以縮短第3 產程，減少產後出血。產後應用抗生素預防感染。
(3)新生兒監護：新生兒娩出後應取臍血行血液檢查，以瞭解新生兒有無溶血性貧血，並密切觀察有無新生兒溶血及黃疸，一旦發現，及時處理。
13 預後及預防
預後：IgM 抗體不能通過胎盤，因此胎兒紅細胞不受影響，但是IgG 抗體，特別是IgG1 和IgG3 能通過胎盤。由於母親產生的IgG 抗體對胎兒不良影響最常見的是伴有胎兒和新生兒溶血性疾病的D 同種免疫。對嚴重自身免疫性溶血性疾病的母親對輸入紅細胞也有致敏作用，輸血後即發生溶血反應。加熱供體細胞到正常體溫可降低冷凝素對其損害。原發初治患者多數用藥後反應良好，月餘至數月血象可恢復正常，但需維持治療。反覆發作者療效差，病程數月至數年不等，病死率約50%。繼發者預後隨原發病而異，繼發於感染者控制感染後即愈；繼發於膠原系統疾病或腫瘤者預後較差，Evans 綜合徵也難以治癒，可死於出血。CAS 病程較長，且可反覆發作，不易根治。PCH 部分患者在發病2～3 個月後，抗體可消失，也有少數患者遷延不愈。