3 孟替普酶介紹
3.1 藥品名稱
3.2 英文名稱
Monteplase
3.3 別名
蒙泰普酶；Creactor
3.4 分類
3.5 劑型
每支含孟替普酶40萬IU、80萬IU、160萬IU。
3.6 孟替普酶的藥理作用
以小鼠、大鼠和猴靜脈給藥都未見特殊的毒性。LD50都在160mg/kg以上。亞急性毒性試驗：以大鼠及猴靜脈連續給藥4周。可見主要毒性爲出血及紅細胞數、血細胞比容及血紅蛋白減少，大鼠和猴的無毒性量都是1mg/kg。對生殖系統的毒性：用大鼠及家兔靜脈給藥。大鼠妊娠前及妊娠初期靜脈給藥，每日0.3、1.3mg/kg組未見對親代和子代的影響。因此推測對親代和子代的無毒性量爲3mg/kg。在大鼠胚胎器官形成期，靜脈給藥1、3、10mg/（kg·d）組。10mg/（kg·d）組中出現親代動物死亡，和背部、胸部、腹部出血斑及血腫。未見對子代發育的影響。因此推定對親代無毒性量爲3mg/kg，對子代無毒性量爲10mg/kg。家兔胚胎器官形成期靜脈給藥，分爲0.3、1、3mg/（kg·d）組。1mg/kg以上組可見親代動物體重增加抑制及攝餌量減少和腹部皮下出血，3mg/（kg·d）組可見流產及死亡吸收胚的增加傾向。因此推定無毒性量，親代爲0.3 mg/（kg·d），子代爲3mg/（kg·d）。以大鼠進行圍產期及授乳期試驗，分爲l、3、10mg/kg組。1mg/kg以上組雖可見親代動物體重抑制，攝餌量減少，但對子代 出生仔未見影響。推定無毒性量對親代動物爲1mg/kg以下，對子代爲10mg/kg。致突變試驗爲陰性。局部刺激試驗及溶血試驗未見特殊情況。
3.7 孟替普酶的藥代動力學
以大鼠、家兔、犬、猴及人爲對象進行了研究。給大鼠、家兔、犬0.4mg/kg單次靜注時，清除率比t-PA低，孟替普酶由血漿消除較慢。以125I標記的孟替普酶與t-PA相比，孟替普酶向肝移較慢，轉移的量也少。給大鼠及家兔靜注用125I標記的孟替普酶5min後，在血漿中可見α2-巨球蛋白及α2-血纖維蛋白溶酶抑制物的複合體、孟替普酶未變化的原形及低分子量的代謝物。在猴和人還可見與Cl酯酶抑制物的複合物。孟替普酶與t-PA一樣由細胞攝粒作用被肝細胞吸收集聚於溶酶體，由溶酶體蛋白酶代謝。靜脈注射的125I的放射活性大部分以低分子代謝物的形式由尿排泄。健康成年男子給以3min單次靜注孟替普酶0.25～6mg，血漿中抗原濃度與給藥濃度成比例增加，大致呈雙相性消失。消失半衰期λ1相爲22～47min，λ2相爲7～10h，0.29～0.42ml/（min·kg）。體內動態大體呈一定的線性。而在給予2～6mg範圍內，根據血漿中纖溶活性濃度，求出的消除半衰期爲25～30min，1.16～1.41ml/（ min·kg）。
3.8 孟替普酶的適應證
3.9 注意事項
1.孟替普酶適用於冠狀動脈造影確診的血栓。但也適用於冠狀動脈造影困難時，劇烈胸痛伴有心電圖明顯的ST段升高，且使用擴血管藥無效的病人。
2.使用孟替普酶時應密切監護病人的心電圖變化，血流再通時極易發生心律紊亂，尤其室顫、室性心動過速等，發現情況及時處理。
3.孟替普酶是t-PA製劑中出血的不良反應率較高的新藥，尤其是注意腦出血。凡10d內進行過大手術、臟器活檢、動脈穿刺、外傷者，及消化道出血、活動性肺結核、或月經期及分娩、流、早產不足10d者、糖尿病性或其他出血性眼病人、嚴重肝、腎功能損害者均需注意。因此，慎用於65歲以上的老年人。
4.孟替普酶應避免與其他抗凝血藥合併應用。必要時應儘可能小量並在孟替普酶給藥60min以後密切觀察血液凝固功能，小心使用。
5.爲防止冠狀動脈再通後的閉塞，靜脈點滴肝素應在使用孟替普酶6h以後控制使用。
6.孟替普酶臨牀試驗期中因前壁心肌梗塞發生心臟破裂，室中隔穿孔及心包積液心包填塞等嚴重不良反應者，都是65歲以上的病人，因此孟替普酶慎用。
7.孟替普酶爲蛋白製劑，再次用藥不能排除發生休克的可能性，必須應用時須密切觀察並作抗休克的準備。
3.10 孟替普酶的不良反應
據報道，427例臨牀應用中有72例發生不良反應。主要的嚴重不良反應有腦出血4例、消化道出血l例、心包填塞6例、心室中隔穿孔1例、心臟破裂5例及冠狀動脈再通時出現的心室纖顫和心動過速等嚴重心律失常。實驗室檢查異常是69/427，約爲16.2%。主要是紅細胞、血紅蛋白及血細胞比容減少，也可出現血小板、GPT、BUN的升高。
3.11 孟替普酶的用法用量
成人按體重每公斤靜脈注射孟替普酶27500IU，注射時按每80000IU以1ml生理鹽水溶解，以每分鐘注入10ml（800000IU）的速度給藥。孟替普酶應儘可能在發病後早期給藥。
3.12 專家點評
第Ⅰ期試驗，以健康成年男子36例爲對象，給予孟替普酶30750～738000IU（0.25～6mg）單次靜脈給藥，未見安全性問題，而且給藥2h後仍可見持續的纖溶活性。第Ⅱ期早期試驗作爲預備試驗以12例急性心肌梗塞病人爲對象。給體重50kg以下的病人2000000IU（16mg），給體重51～70kg的病人2500000IU（20mg）於2～3min間單次靜注。結果平均42265IU/kg，單次靜注，取得87.5%冠狀動脈再通率。根據以上結果，又以急性心肌梗塞病人104例爲對象，用孟替普酶20785IU/kg（0.167mg）或41625IU/kg（0.333mg），以2～3 min，單次靜脈注射。結果，給藥開始後60min，孟替普酶0.167mg/kg組73.3%（33/45），0.333mg/kg組84.3%（43/51）冠狀動脈再通。不良反應爲20.2%（21/104），其中18例與出血有關。第Ⅱ期後期試驗（爲確定用量）以急性心肌梗塞病人193例爲對象，分爲低劑量（孟替普酶0.12 mg/kg）、中劑量組（孟替普酶0.22 mg/kg）和高劑量組（0.32mg/kg）以2min單次靜脈注射。結果，給藥後60min冠狀動脈開通率，以中劑量組最高爲78.4%（40/51）。同時伴隨劑量增加不良反應率增高。低、中及高劑量組的不良反應率分別爲7.8%（5/64），15.5%（9/5，8），20.6%（14/68）。腦出血的不良反應，中劑量組爲1例，高劑量組爲2例，共3例。第Ⅲ期試驗，以急性心肌梗塞病人211例爲對象，以替索激酶爲對照。孟替普酶組以孟替普酶0.22 mg/kg於2 min單次靜脈注射，替索激酶組以替索激酶1440萬IU的1/10於l～2 min快速靜注，其餘的以60min靜脈點滴。結果，給藥60min後的冠狀動脈再通率，孟替普酶組爲79.4%（77/97），比替索激酶組的64.7%明顯升高。不良反應率孟替普酶組爲13.5%（14/104）比替索激酶的5.6%高，而且，孟替普酶組出血與心臟破裂共3例。因此有安全性問題，而替索激酶有明顯的優點。