3 概述
進行性肌營養不良症（progressive myodystrophy）是一組由遺傳因素所致的原發性骨骼肌疾病，其臨牀主要表現爲緩慢進行的肌肉萎縮、肌無力及不同程度的運動障礙。本病可由多種遺傳方式引起，多發生於兒童和青少年，其臨牀表現各具有不同的特點，因而形成許多類型。本節僅就其中較主要的類型進行概要介紹。
進行性肌營養不良症目前尚無特效的治療方法。只能採取對症療法及一般支持療法，包括應用維生素E、肌苷、加蘭他敏、別嘌醇（別嘌呤醇）、三磷腺苷、苯丙酸諾龍以及中藥等。適當的功能鍛鍊，進行各關節充分被動運動，鍼灸、推拿、按摩等均可延緩更嚴重的肌無力、肌萎縮和關節攣縮的發生。積極預防和治療呼吸道感染，對延長患者的存活時間是有價值的。有關Duxhenne型肌營養不良（DMD）的基因治療，目前還限於動物試驗階段。
9 流行病學
進行性肌營養不良症多發生於兒童和青少年。Duxhenne型（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是肌營養不良中發病率最高的一型，其發病率爲30/10萬。Becker型（Beker muscular dystrophy，BMD）發病率爲3/10萬。遠端型、眼肌型及眼咽型等均較少見。
10 進行性肌營養不良症的病因
進行性肌營養不良症的發病機制研究已爲世人所矚目。數十年來，相繼提出的有血管性、神經性、肌纖維再生錯亂和細胞膜缺陷等學說，但大量的研究證據表明細胞膜缺陷在本病發生有重要地位。三分之一新生男嬰患兒是由於基因突變所引起。
隨着分子生物學研究的深入開展，進行性肌營養不良症的病因和發病機制有了進一步闡明。已明確本病是一類單基因遺傳病，遺傳方式多樣，不少致病基因已得到定位和克隆，部分基因產物已得到闡明，有的致病基因尚不明。相關基因位點突變可引起其表達產物肌膜結構蛋白的缺陷和異常而致病。
對進行性肌營養不良症的不同類型、不同亞型的分子機制也有了新的認識。其中以Duchenne型和Becker型肌營養不良（DMD，BMD）的研究最爲深入。Duxhenne型肌營養不良（DMD）爲X連鎖隱性遺傳病，致病基因已定位於X染色體短臂2區1帶2～3亞帶（Xp21．2～21．3），其基因的cDNA已經被克隆，全長爲14kb，有60～65個外顯子，基因表達產物爲抗肌萎縮蛋白（dystrophin，Dys）。當基因出現大片段缺失、重複或其他形式變異如點突變時，導致Dys缺如或結構功能異常是Duxhenne型肌營養不良（DMD）致病的根本原因。Becker型肌營養不良（BMD）基因與Duxhenne型肌營養不良（DMD）處於同一區域，互爲等位基因。Dys位於肌纖維膜的內層，是一種細胞骨架蛋白，有穩定肌纖維膜的作用。在Duxhenne型肌營養不良（DMD）患者中，由於肌纖維缺乏Dys，肌膜結構的完整性受到破壞，大量富含鈣離子的細胞外成分流入肌細胞內，最終導致肌纖維變性、壞死而發病。Emery－Dreifuss肌營養不良的致病基因定位於xq28，其編碼蛋白爲emerin。近年來發現肢帶型肌營養不良（LGMD）的發生與附着於肌纖維膜上的抗肌萎縮蛋白－糖蛋白複合物（dystrophin－glycoprotein complex，DGC）的遺傳缺陷有關。DGC在維持肌纖維膜的穩定和防止膜損傷壞死起着十分重要的作用。面肩肱型肌營養不良（FSHD）爲成年人最常見的常染體顯性遺傳肌病。其基因定位存4q35，基因尚未克隆，編碼蛋白尚未分離，但已證明FSHD與4號染色體長臂末端3.3kb串聯重複序列拷貝數的缺失有關。其他如遠端型肌營養不良不同亞型的分子機制也有新的認識。
11 發病機制
與肌營養不良發病有關的膜結構蛋白是由多種蛋白質組成的一個大複合物，稱抗肌萎縮蛋白-糖蛋白複合物（dystrophin-glucoprotein complex，DGC），包括抗肌萎縮蛋白（dystrophin）、肌營養不良聚糖複合物（由α，β-dystroglycan組成）、肌聚糖複合物（α，β，γ，δ-sarcoglycan）和營養合成蛋白複合物（syntrophin complex）。dystrophin的一端與肌動蛋白相聯結，另一端與β-dystroglycan相聯結，再通過α-dystroglycan與基底膜上的細胞外基質蛋白α2-Laminin相聯結，在結構上起到了連接肌肉細胞內肌動蛋白和細胞外基質的橋樑作用。DGC的各組成分緊密結合、相互關聯可維護肌膜的穩定性和完整性。當相應的基因位點發生突變，使DGC某一組份發生缺陷時，如dystrophin或任一型sarcoglycan的缺乏，都會影響整個膜結構的穩定，引起肌膜損傷，進而發生一連串反應並導致肌纖維壞死。
進行性肌營養不良症早期病理變化僅見肌纖維大小不等，內核增多。病變進展期表現肌纖維結構紊亂，大小懸殊明顯，在同一肌束中萎縮纖維、撕裂纖維及肥大纖維呈不規則的混雜分佈。光鏡下見肌纖維粗細不等，肌纖維變性、壞死，如玻璃樣變性、顆粒狀變性、絮狀變性及吞噬現象等，肌膜核內移、排列成鏈狀，早期可見再生纖維，晚期肌纖維消失殆盡，由脂肪及結締組織所代替。
以上病變以Duxhenne型肌營養不良（DMD）最重，其他類型變化較輕。此外，心肌也有類似改變。肌肉組化染色顯示Ⅰ、Ⅱ兩型纖維均有受累，無同型肌羣化現象，其中Duxhenne型肌營養不良（DMD）常表現ⅡA纖維缺失，ⅡC纖維明顯增加，後者提示再生過程的活躍。這固然是一種對壞死纖維代償性修復的反應，但再生能力及其速度遠不及壞死的發展，故其病情仍呈進行性加重。
電鏡下見肌溶竈，肌質膜斷裂、缺陷或完全消失，Z線模糊，肌漿網擴張增生有空泡形成，糖原顆粒增多，線粒體變性，間質結締組織增生。冰凍蝕刻電鏡掃描發現肌纖維膜蛋白顆粒數目明顯減少，此在紅細胞膜內也有類似變化。應用dystrophin單克隆抗體對Duxhenne型肌營養不良（DMD）和Becker型肌營養不良（BMD）患者的肌肉標本進行免疫組化染色可見肌漿膜dystrophin部分或完全缺失。
12 進行性肌營養不良症的臨牀表現
12.1 假性肥大型肌營養不良
假性肥大型肌營養不良（pseudohypertrophic muscular dystrophy），X性連鎖隱性遺傳，基因位點在Xp21，基因的缺陷可導致骨骼肌中其編碼蛋白dystrophin的缺乏。分爲Duchenne和Becker兩型，前者起病年齡早，病情重、進展快，dystrophin幾乎缺如；後者起病年齡較遲，病情相對較良性，dystrophin量減少或有質的改變。
12.1.1 （1）Duxhenne型
Duxhenne型（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是肌營養不良中發病率最高、病情最爲嚴重的一型，常早年致殘並導致死亡，故稱爲“嚴重型”。幾乎所有患者均爲男孩，女孩患病極爲罕見。多在3歲之後發病，可見患兒動作笨拙，跑、跳等均不及同齡小孩。因骨盆帶及股四頭肌等無力，致使行走緩慢、易跌倒，登樓上坡困難，下蹲或跌倒後起立費勁；站立時腰椎過度前凸，步行時挺腹和骨盆擺動呈“鴨步”樣步態，仰臥起立時，必須先翻身與俯臥，以雙手撐地再扶撐於雙膝上，然後慢慢起立，稱Gower徵。隨病情發展累及肩帶及上臂肌時，則雙臂上舉無力，呈翼狀肩胛。萎縮無力的肌肉呈進行性加重，並可波及肋間肌等。假性肌肥大最常見於雙側腓腸肌，因肌纖維被結締組織和脂肪所取代，變得肥大而堅硬，假肥大也可見於三角肌、股四頭肌等其他部位的肌肉，肌腱反射減弱或消失。隨肌萎縮無力之加重及關節活動的減少，可出現肌腱攣縮及關節強硬畸形，大約在12歲左右便不能站立和行走。不少患兒伴心肌病變，心電圖多有異常，如高R波、Q波加深等。部分患兒智力低下。大約在20歲左右。病人多因呼吸衰竭、肺部感染及心力衰竭等原因而死亡。
12.1.2 （2）Becker型
Becker型（Beker muscular dystrophy，BMD）與Duxhenne型肌營養不良（DMD）相似，區別要點主要在於病程長，發展相對緩慢，有一段正常的生活期，故稱之爲“良性型”。本型一般在5～20歲發病，大約在出現症狀後20餘年纔不能行走。四肢近端肌肉萎縮無力，尤以下肢明顯，腓腸肌肥大常爲早期徵象。心肌受損及關節攣縮畸形較少見，智力一般正常，大多可存活至40～50歲。
12.2 Emery-Dreifuss肌營養不良
Emery-Dreifuss肌營養不良是一種少見的良性X連鎖隱性遺傳病。多於2～10歲發病，初期常表現上肢近端及肩胛帶肌無力，數年後逐漸累及骨盆帶及下肢遠端肌羣，一般以脛骨前肌和腓骨肌無力和萎縮最爲明顯。少數可伴有面肌輕度無力。本型常在早期出現頸、肘、膝、踝關節攣縮。幾乎所有病人均伴有不同程度的心臟損害，可由心臟傳導阻滯而突然致死。
12.3 面肩肱型肌營養不良
面肩肱型肌營養不良（facioscapulohumeral muscular dystrophy，FSHD）爲常染色體顯性遺傳病。男女均可罹患。發病年齡差異很大，一般爲5～20歲。
病變主要侵犯面肌、肩胛帶及上臂肌羣。面肌受累時表現面部表情淡漠，閉眼、示齒力弱，不能蹙眉、皺額、鼓氣、吹哨等。由於常合併口輪匝肌的假性肥大，以致上下嘴脣增厚而微噘。同時病變會延及雙側肩胛帶及臂肌羣，常爲不對稱性，以致患者雙臂不能上舉，外展不能過頭，出現梳頭、洗臉、穿衣等困難。由於肩胛帶肌無力萎縮，表現明顯的翼狀肩，有的表現遊離肩或“衣架樣肩胛”。可見三角肌、腓腸肌假性肥大。心肌受累罕見。晚期才累及骨盆帶肌羣。病情進展緩慢，一般預後較好。
12.4 肢帶型肌營養不良
以往由於對肢帶型肌營養不良（limb girdle muscular dystrophy，LGMD）認識甚少，只是根據臨牀症狀和遺傳方式來分型的。隨着分子生物學研究的深入，Bushby和Beckmann（1995）根據基因分析的結果，對LGMD提出一個全新的分型命名。他們按遺傳方式將LGMD分爲兩型：LGMD1代表常染色顯性遺傳，LGMD2代表常染色體隱性遺傳；並在LGMD1或LGMD2後加字母表示不同的致病基因所導致的相應亞型。截止目前，LGMD1分爲LGMD1A、1B和1C 3種類型；LGMD2則分LGMD2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G和2H，共8種類型。在LGMD中，90%以上爲LGMD2。
現將其中較常見的類型簡述如下：
12.4.1 （1）LGMD1A型
LGMD1A型，基因定位於5q22．3-q31．3，其編碼蛋白爲myotilin。多在青壯年期間發病。初期表現爲四肢近端無力，逐漸累及肢體遠端，後期見有踝關節攣縮。病情進展緩慢，最終失去行走能力。血清CPK水平升高，EMG呈肌源性損害。
12.4.2 （2）LGMD2A型
LGMD2A型，基因定位於15q15．1-p121．1，其編碼蛋白爲calpain-3。臨牀嚴重程度不一，大部分表現較輕。發病年齡4～15歲。主要表現爲雙下肢近端無力，呈對稱性，後累及肩胛帶肌羣。多於30歲左右喪失行走能力。有些患者可有腓腸肌假性肥大，但程度較輕。後期可有小腿肌攣縮，脊柱強直。血清CPK水平明顯升高。
12.4.3 （3）LGMD2C
LGMD2C（重型兒童常染色體隱性遺傳性肌營養不良，SCARMD）：基因定位於13q12，編碼蛋白爲r-sarcoglycan。病情嚴重，部分病例有類似Duxhenne型肌營養不良（DMD）的病程，其他多介於DMD和Becker型肌營養不良之間。發病年齡爲3～12歲，首先侵犯骨盆帶肌，以後波及胸部、頸部肌，尚伴有心肌受累，一般不影響智力。多有腓腸肌假性肥大。常於10～13歲喪失行走能力，30～40歲出現呼吸衰竭。血清CPK水平明顯升高。
12.5 眼咽型肌營養不良
眼咽型肌營養不良（oculopharyngeal muscular dystrophy）屬常染色體顯性遺傳性肌病。多在40歲左右起病，首先出現對稱性眼外肌無力和（或）眼瞼下垂，後逐漸表現吞嚥、構音困難，進展十分緩慢。少數患者以吞嚥障礙作爲首發症狀。尚有些患者伴有輕度的面肌、咬肌、顳肌以及肢帶肌等的無力和萎縮。
12.6 遠端型肌營養不良
目前已將遠端型肌營養不良（distal muscular dystrophy）至少分爲4個亞型，即常染色體顯性遺傳Ⅰ型、Ⅱ型及常染色體隱性遺傳Ⅰ型、Ⅱ型。前者多出現在歐洲，而日本報道的病例多爲常染色體隱性遺傳Ⅰ型和Ⅱ型。該類肌病的共同特點是：肌無力主要表現在四肢的遠端，以伸肌的無力和萎縮最明顯；無感覺障礙及自主神經損害的表現；肌電圖爲肌源性損害。其中有些類型的病理學檢查與遺傳性包涵體肌病相似。
12.7 強直性肌營養不良
強直性肌營養不良（myotonic dystrophy）爲常染色體隱性遺傳，致病基因定位於19q13.3，編碼蛋白爲強直性肌營養不良蛋白激酶（myotonic dystrophy protein kinase，MDRK）或稱DM-kinase（DMK）。正常健康人的DMK有5～37個CAG核苷酸重複序列，而強直性肌營養不良患者該基因CAG重複可達50～300個，此類由於三核苷酸串重複導致的疾病統稱爲三核苷酸重複疾病（triplet repeat diseases）。本病的病理特點與其他類型的肌營養不良不同，肌纖維壞死和再生少見，而主要改變爲肌纖維周邊大量的肌漿塊形成，內核肌纖維明顯增多，縱切面可見核鍊形成。此外還可有選擇性Ⅰ型纖維萎縮。因此現在有一種觀點認爲強直型肌營養不良在分類上不屬於肌營養不良，而屬強直性肌病的範疇。
進行性肌營養不良症又稱營養不良性肌強直（dystrophia myotonica）。臨牀分爲成人型、先天型和輕症型三種類型。發病年齡和疾病的嚴重程度有關，發病越早，臨牀症狀越重。頭面諸肌、頸肌和四肢遠端肌肉受累較重，表現爲雙瞼下垂，咬肌和頰肌萎縮形成特有的“斧型臉”；胸鎖乳突肌萎縮無力致使頸部彎曲、過度前傾，形成“天鵝頸”。早期即可有脛骨前肌無力、萎縮和足下垂。咽喉肌受累可導致鼻音、語音單調、聲音低鈍。食管上部骨骼肌受累可引起食管擴張。隨病情進展，近端肌羣和骨骼肌也受累，腱反射低下或消失。肌強直表現爲輕輕叩擊或電刺激後，肌肉出現自發性長時間收縮，大魚際肌、舌肌和眼輪匝肌容易誘發。強直症狀可先於肌肉無力多年出現，有些患者早期可能被誤診爲先天性肌強直。先天型和嬰兒期發病的強直型肌營養不良，早期較長的一段時間內可無肌強直症狀，有些甚至在20～30歲以後纔出現。本病多在15～20歲喪失行走能力，多數患者不能存活到正常壽命。
強直型肌營養不良爲多系統損害疾病，除肌萎縮、肌無力和肌強直外，還有內分泌系統損害如陽痿、脫髮、睾丸萎縮、乳房腫大和卵巢功能下降；心臟損害如心律失常、房室傳導阻滯；神經精神損害如精神發育遲滯、遺忘、多疑；眼部損害如晶體渾濁和白內障（見於90%的患者）。有些患者還可以伴有運動感覺性周圍神經病。
13 進行性肌營養不良症的併發症
假性肥大型肌營養不良Duxhenne型不少患兒，伴心肌病變，心電圖多有異常，如高R波、Q波加深等。部分患兒智力低下。大約在20歲左右，病人多因呼吸衰竭、肺部感染及心力衰竭等原因而死亡。
Emery-Dreifuss肌營養不良，幾乎所有病人均伴有不同程度的心臟損害，可由心臟傳導阻滯而突然致死。
強直型肌營養不良除肌萎縮、肌無力和肌強直外，還有內分泌系統損害，如陽痿、脫髮、睾丸萎縮、乳房腫大和卵巢功能下降；心臟損害，如心律失常、房室傳導阻滯；神經精神損害，如精神發育遲滯、遺忘、多疑；眼部損害，如晶體渾濁和白內障。
14 實驗室檢查
14.1 血生化檢查
血清肌酸磷酸激酶（CPK）增高是重要而敏感的指標，以假性肥大型升高最明顯，肢帶型次之，面肩肱型輕度升高或正常。在假性肥大型的早期CPK增高最爲顯著，晚期活性下降。此外，血清肌紅蛋白（Mb）、丙酮酸激酶（PK）及乳酸脫氫酶（LDH）也是較敏感的指標，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）也常升高。多種酶指標的聯合測定更有利於相互參照。
14.2 尿肌酸測定
24h尿液肌酸排出量增高。
15 輔助檢查
15.1 肌電圖
鬆弛時可出現自發電位，輕收縮時運動單位電位的平均時限縮短、平均波幅降低、出現短棘波多相電位，強收縮時呈病理干擾相、峯值電壓一般小於1000μV。
15.2 骨骼肌CT或MRI檢查
通過多部位骨骼肌的CT或MRI影像檢查可瞭解骨骼肌損害的分佈範圍和嚴重程度，有助於早期診斷和提供肌肉活檢的優選部位。
15.3 肌活檢
15.3.1 （1）形態學
光鏡和電鏡下顯示骨骼肌的病理改變見前所述。
15.3.2 （2）骨骼肌基因產物——蛋白的測定
以相應蛋白的特異性抗體，應用免疫組化技術和免疫印跡技術檢測骨骼肌中相應蛋白質的分佈以及其質和量的變化。如Duchenne型肌營養不良的骨骼肌膜dystrophin幾乎缺如。
15.4 心功能檢查
90%Duxhenne型肌營養不良（DMD）患者伴有心臟損害。一般心電圖檢查多可出現竇性心動過速、異常R波、V1導聯S波變淺、深的Q波、P-R間期縮短以及束支傳導阻滯等異常。Emery-Dreifuss肌營養不良在心功能檢查方面常有心肌損害、心律失常和心臟傳導障礙等異常表現。而在其他類型心臟受累均較少見。
15.5 基因檢測
採取病人外周血，運用分子生物學技術，對致病基因進行直接檢測或間接進行連鎖分析，從DNA水平上進行診斷。如在Duchenne肌營養不良中檢測外顯子的缺失或其他類型的基因缺陷。
15.5.1 （1）DMD/BMD基因檢測
在Duxhenne型肌營養不良（DMD）基因缺陷中，有65%爲缺失突變，5%爲重複突變，其餘爲點突變及其他突變形式。目前，可針對其不同的突變形式採取不同的方法進行診斷：
①對於基因缺失和重複者，可聯合應用多對引物進行多重PCR擴增。
②對於非缺失型，多采用PCR－STR連鎖分析法。
③對於點突變者，可採用PCR－SSCP和DNA測序技術。
15.5.2 （2）FSHD基因檢測
近年來研究發現，95%以上的FSHD病例與4q35區的3．3kb重複單位缺失，導致該區的一個EcoRI片段縮短有關。此片段可通過P13E-11探針經Southern雜交的方法進行檢測。正常人此片段爲35～300kb，患者由於上述缺失而小於35kb。因此，直接檢測該片段大小可對進行性肌營養不良症進行基因診斷。
17 鑑別診斷
進行性肌營養不良症主要需與脊肌萎縮症、慢性多發性肌炎和線粒體肌病等進行鑑別。除臨牀病史和表現外，血清酶測定、肌電圖和肌活檢的結果在協助鑑別診斷上有重要價值。
17.1 少年型脊肌萎縮症
少年型脊肌萎縮症（Kugelberg-Welander病）一般爲幼年期至青春起病，表現爲進行性肢體近端肌無力和萎縮，故易與Duxhenne型肌營養不良（DMD）/Becker型肌營養不良相混淆。但本病男女均可罹患，多伴有肌束震顫，根據血清酶測定、肌電圖及肌肉病理檢查等特點，一般鑑別並不困難。
17.2 多發性肌炎
多發性肌炎須與肢帶型肌營養不良區別。多發性肌炎一般進展較快，肌無力的程度比肌萎縮明顯，常有肌痛，無家族遺傳史，且應用皮質類固醇治療往往效果較好。通過肌肉活檢可以明確鑑別。
17.3 重症肌無力
重症肌無力一般根據肌肉力弱呈波動性和易疲勞性，應用抗膽鹼酯酶藥物效應良好以及肌電圖低頻重複刺激出現遞減現象等特點，作爲與眼咽型肌營養不良進行鑑別。
18 進行性肌營養不良症的治療
進行性肌營養不良症目前尚無特效的治療方法。只能採取對症療法及一般支持療法，包括應用維生素E、肌苷、加蘭他敏、別嘌醇（別嘌呤醇）、三磷腺苷、苯丙酸諾龍以及中藥等。適當的功能鍛鍊，進行各關節充分被動運動，鍼灸、推拿、按摩等均可延緩更嚴重的肌無力、肌萎縮和關節攣縮的發生。
積極預防和治療呼吸道感染，對延長患者的存活時間是有價值的。國外報道採用皮質類固醇作爲Duxhenne型肌營養不良（DMD）的治療，對改善患者的肌力和運動功能，延緩病程的進展有一定作用。但長期應用這類藥物副作用較大，且其遠期療效如何。還需作進一步觀察。
有關Duxhenne型肌營養不良（DMD）的基因治療，目前還限於動物試驗階段。由於Dys基因是迄今人類發現的最大基因之一，介導全長14kb cDNA進入肌肉細胞尚難以實施。以往採用的病毒或非病毒轉基因系統，都存在着轉移效率低以及其他問題。新近匹茲堡大學的研究人員構建出一種小於4.2kb微型Dys基因，可裝載入腺病毒相關病毒載體，導入mdx鼠肌細胞，該轉移系統可長期維持具有治療意義的Dys蛋白表達，這是Duxhenne型肌營養不良（DMD）基因治療方面最爲引人注目的進展。幹細胞是一種能分化爲多種組織細胞的始祖細胞，有報道靜脈注射正常造血幹細胞，可使mdx大鼠造血功能重建，並部分恢復受累肌細胞Dys的表達，因而幹細胞移植在近年來也成爲Duxhenne型肌營養不良（DMD）治療研究的又一熱點。
生活保健：
①保持環境清潔安靜，注意防潮和防寒，積極預防和治療呼吸道感染等併發症。
②堅持體育鍛煉，自我按摩以增加活動，促進血液循環，防止肌肉萎縮，但應適度，不可過勞。
③飲食宜清淡、營養豐富，忌食或少食油膩厚味過熱、傷津耗液及損傷脾胃之品，可多食魚類、蛋類、雞肉、瘦豬肉等，但不可太過，以免損傷脾胃。白菜、豆芽、西紅柿、山楂、廣柑、棗子之類的蔬菜水果可以適當多食一些。在保證營養同時，應適當控制體重。
19 預後
進行性肌營養不良症的不同類型，預後不同。參見臨牀表現，此處不贅述。