1 概述
半乳糖血症（galactosemia）爲血半乳糖增高的中毒性臨牀代謝綜合徵。半乳糖主要來源於乳糖，後者來源於乳液，經乳糖酶水解後成爲半乳糖和葡萄糖，再經腸道吸收入血循環。半乳糖需通過Leloir代謝途徑轉變爲葡萄糖後才能加以利用，其相關酶的缺乏則導致半乳糖代謝障礙。半乳糖代謝中有3種相關酶中的任何一種酶先天性缺陷均可致半乳糖血症：①半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶（Gal-1-PUT）缺陷：此爲經典的半乳糖血症，較爲常見；②半乳糖激酶缺陷：較爲罕見；③尿-苷二磷酸半乳糖-4-表異構酶（UDP-Gal-4-E）缺陷：罕見。
半乳糖血症均爲常染色體隱性遺傳的先天性代謝性疾病，雜合子者，上述半乳糖代謝的3種相關酶活性約爲正常人的1/2，而純合子者酶活性則顯著降低。控制上述3種酶的基因位點現已弄清，尿苷酰轉移酶在第9號染色體短臂，半乳糖激酶在第17號染色體長臂，半乳糖-表異構酶在第1號染色體。
半乳糖血症的主要症狀是營養障礙、白內障、智力低下和肝脾腫大等。該症發生於先天性缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶的人。食物中無半乳糖時，症狀可好轉。成人後能產生尿苷二磷酸-半乳糖焦磷酸化酶（UDP-galacto－se pyrophosphorylase），能將半乳糖-1-磷酸轉化爲UDP半乳糖，使半乳糖不會蓄積。
治療應立即停止乳類，可靜脈輸給葡萄糖、新鮮血漿，注意補充電解質，對合並敗血症的患兒應採用適當的抗生素。患兒的預後取決於能否得到早期診斷和治療。未經正確治療者大都在新生兒期死亡，平均壽命約爲6周，即便倖免，日後亦遺留智能發育障礙。獲得早期確診的患兒生長發育大多正常，但多數在成年後可有學習障礙、語言困難或行爲異常等問題。女性患兒在年長後幾乎都發生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。
4 別名
galactosemis；半乳糖血
7 流行病學
半乳糖血症臨牀上較爲少見，不同地區的發病率存在一定的差異。沙特阿拉伯東部地區的發病率爲12/10萬，愛爾蘭永久居民的發病率爲1/3萬，美國的發病率約爲1/5.9萬。據報道，我國香港地區的發病率爲0.25/10萬。
8 病因
經典型半乳糖血症（galactosemia）發生於半乳糖代謝的第2步，即1-磷酸-半乳糖尿苷轉移酶缺乏，導致其前體1-磷酸-半乳糖堆積而引起的一種常染色體隱性遺傳疾病。肝、腎、晶體及腦組織是主要受累器官。
9 發病機制
半乳糖代謝過程中所需的任何一種酶發生缺陷，均可導致半乳糖的代謝障礙，直接引起血中半乳糖及半乳糖-1-磷酸濃度的升高。其中，以半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶（GALT）缺乏所致的半乳糖血症最爲常見。
半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶缺乏是由於基因突變所致，呈常染色體隱性遺傳。半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶的基因位於第9號染色體短臂p13區，人羣中的基因頻率爲1/150。患者均爲純合子，雜合子一般不發病。患者的父母可爲純合子或雜合子，雜合子父母爲致病基因的攜帶者，其半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶活性僅爲正常人的50%。體內的半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶缺陷，主要由GALT的點突變所致。目前已發現數十種突變位點，由於酶的活性降低，導致血中半乳糖-1-磷酸濃度顯著升高。過多的半乳糖-1-磷酸堆積於腦、肝、腎小管等組織中，可干擾正常的代謝而引起器官的損害。此外，半乳糖-1-磷酸還可抑制磷酸葡萄糖變位酶、葡萄糖-6-磷酸酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫-6-磷酸脫氫酶等的活性，阻止糖原分解爲葡萄糖，引起低血糖的發生。半乳糖-1-磷酸增多繼而導致半乳糖的正常代謝受阻，引起血中半乳糖濃度升高。半乳糖旁路代謝代償性增強，使半乳糖醇的產生也同時增多。半乳糖醇沉積在晶體內引起白內障的發生。
半乳糖-1-磷酸轉尿苷酰酶（galactose-1-phosphate uridyl transferase，G-l-PUT）作用大致如下：
除了半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶缺乏外，半乳糖激酶和二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏，亦可引起半乳糖血症。二者均是由於基因的缺陷所致，呈常染色體隱性遺傳。半乳糖激酶的基因位於染色體17q21-22，國外的調查資料顯示，新生兒雜合子的頻率爲1/107，純合子頻率爲1/4萬。半乳糖激酶缺乏直接引起體內半乳糖的增多，導致半乳糖旁路代謝增強和半乳糖醇產生增多。二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶的基因位於染色體1p35-36。二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏主要是通過影響半乳糖-1-磷酸的代謝而導致體內半乳糖和半乳糖醇的增多。
10 病理改變
半乳糖-1-磷酸的蓄積可引起顯着的肝臟病變，早期患兒在出生後數週內即可有瀰漫性肝細胞脂肪變性和膽汁淤積，隨着病情進展，數週後肝細胞呈腺泡樣排列，匯管區膽小管增殖，4～6 個月後即出現纖維化和肝硬化改變。高濃度的半乳糖在晶體內轉化成半乳糖醇導致晶體白內障形成；半乳糖-1-磷酸在發育中的腦及腎小管蓄積，可分別導致智能發育障礙和腎小管再吸收功能不良，腦、腎等其他組織病理改變較輕。
11 半乳糖血症的臨牀表現
半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶的地區變異型甚多，該酶活性受累程度不一，酶蛋白分子在電泳中顯示不同的泳行速度，此有助於類型的鑑別。目前已知的變異型有：①Duarte變異型；②黑人變異型；③Indiana變異型；④Rennes變異型；⑤Bern變異型；⑥Chicago變異型；⑦Los Angel變異型等。
半乳糖激酶的變異型較少，有：①Philadelphia變異型；②Urbino變異型；③部分性一過性半乳糖激酶缺陷。尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構酶極爲罕見。半乳糖血症的臨牀表現視病型及病程有較大差異，輕者可無臨牀症狀，最嚴重者呈暴發型。
11.1 急性病程
多數患兒在出生後數天，因哺乳或人工餵養牛乳中含有半乳糖，出現拒乳、嘔吐、噁心、腹瀉、體重不增加、肝大、黃疸、腹脹、低血糖、蛋白尿等，有上述表現者應考慮有半乳糖血症可能，需即施行有關實驗室檢查，若能及時檢出及採取相應措施，否則可迅速出現白內障及精神發育障礙。
11.2 輕型病程
多無急性症狀，但隨年齡增長逐漸出現發音障礙、白內障、智力障礙及肝硬化等。
11.3 其他
13 實驗室檢查
13.1 尿液半乳糖檢查
尿糖陽性，葡萄糖氧化酶法尿糖陰性，紙層析可鑑別出其爲半乳糖。
13.2 新生兒篩查半乳糖血症
用Beutler法過篩缺陷酶，觀察有無熒光的產生，以此作爲最後評定的依據，本病無熒光產生。酶活性的缺陷也可從肝、腸黏膜、成纖維細胞及白細胞中得到反映。
（1）Beutler 試驗：用於檢測血滴紙片的半乳糖-1-磷酸尿酰轉移酶活性，其缺點是假陽性率過高。
（2）Paigen 試驗：是用於檢測血滴紙片半乳糖和半乳糖-1-磷酸的半定量方法，優點是很少假陽性，並且3 種酶缺陷都可被檢出。應用雙質譜聯用儀（tandem MS）進行篩查尤爲便捷、正確。
13.3 血半乳糖濃度測定
正常濃度爲110～194μmol/L（應用半乳糖氧化酶或半乳糖脫氫酶法），患者其血濃度升高。
13.4 尿半乳糖和半乳糖醇濃度測定
可用酶法測定。
13.5 紅細胞1-磷酸半乳糖測定
13.6 半乳糖代謝相關酶測定
此爲確診本病的重要依據。外周血紅、白細胞、皮膚成纖維細胞，或肝活檢組織等均可供測定酶活性之用，以紅細胞最爲方便。本病純合子患兒的酶活性缺如或甚低；雜合子攜帶者的酶活性則爲正常人的50%。近年來通過對酶缺陷特徵的研究，發現了本病的各種變異型。其中，以Duarte 型最爲多見。純合的Duarte型酶活性爲正常的50%，雜合的Duarte 型則達75%，由於臨牀上都不呈現症狀，故僅可通過羣體篩查始能發現。“Negro”型的紅細胞缺乏轉移酶活性，但其肝、腸等組織仍有部分酶活性存在，因此臨牀亦無症狀。
13.7 非特異性的生化指標測定
諸如蛋白尿、葡萄糖尿等。
13.8 其他
14 輔助檢查
常規做X 線、B 超等檢查，可發現肝臟腫大、肝硬化、脾大、腹水等。裂隙燈檢查，可發現白內障，尚可發現眼底病變，如視網膜剝離、眼球內出血等。腦電圖檢查可發現異常波形。
1.依據臨牀表現選做B超。
2.通過胎兒鏡採取胎血進行酶活性測定,測定羊水中半乳糖醇的含量及羊水細胞中酶的活性等。做酶基因的突變分析,可對胎兒進行產前診斷。
3.半乳糖呼吸試驗可對13C-半乳糖轉化爲13CO2進行定量測定，以瞭解機體對半乳糖的氧化能力。Berry等報道37例半乳糖血症（GALT缺陷）的試驗結果，如紅細胞GALT活性很低（8.47%，正常爲28.23%）說明酶的缺陷嚴重。
15 診斷
診斷主要根據臨牀症狀及相關酶活性測定確診。尿中葡萄糖水平正常而班氏試驗陽性者應疑爲半乳糖血症，結合紅細胞內半乳糖代謝酶缺乏通常可確診。如果產前懷疑胎兒可能有半乳糖血症，可通過羊膜穿刺術進行產前診斷，或出生時取臍帶血檢查紅細胞內的酶活性。值得注意的是，通過羊膜穿刺術並不能瞭解胎兒的大腦發育是否已經受到損害。出生後2個月內的新生兒，進行半乳糖血症診斷時應排除新生兒暫時性半乳糖血症（transient neonatal galactosemia）可能，這是因爲肝臟功能尚未完全成熟所致，其特點是血中半乳糖輕度升高、血α-胎兒蛋白（AFP）升高，數月後可自動恢復正常，患兒尿中無半乳糖醇和半乳糖酸，可與半乳糖血症相鑑別。
17 半乳糖血症的治療
17.1 限制乳類
立刻停用乳類，改用豆漿、米粉等，並輔以維生素、脂肪等營養必需物質。豆漿中雖含有能分解出半乳糖的蜜三糖（raffinose）和水蘇糖（stachyose），但不能被人體腸道吸收，故無礙於治療。通常在限制乳類3～4天后即可見臨牀症狀改善，肝功能在1周後好轉。
在患兒開始攝食輔助食物以後，必須避免一切可能含有奶類的食品和某些含有乳糖的水果、蔬菜如西瓜、西紅柿等。
17.2 支持治療
17.3 抗生素
18 預後
患兒的預後取決於能否得到早期診斷和治療。未經正確治療者大都在新生兒期死亡，平均壽命約爲6周，即便倖免，日後亦遺留智能發育障礙。獲得早期確診的患兒生長發育大多正常，但多數在成年後可有學習障礙、語言困難或行爲異常等問題。女性患兒在年長後幾乎都發生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。
開始控制飲食的時間越早，則患兒的預後越好。儘管患兒的智商可在正常範圍之內，但學習成績仍比不上正常兒童。由於患兒體內半乳糖代謝酶的缺乏並不會隨年齡增長而逐漸改善，因此需終身進行飲食控制。不能堅持飲食控制者，可發生不同程度的智力低下、生長障礙及白內障。