3 概述及分類
氨基糖苷類（Aminoglycosides），曾稱氨基糖甙類，是由微生物產生或經半合成製取的一類由氨基糖（或中性糖）與氨基環醇以苷鍵相結合的易溶於水的鹼性抗生素，按照其來源可分爲兩大類：
（1）由鏈黴菌（Streptomyces）產生的抗生素①鏈黴素類：包括鏈黴素與雙氫鏈黴素（已停用）。②新黴素類：包括新黴素、巴龍黴素、利維黴素（裏杜黴素）。③卡那黴素類：包括卡那黴素、卡那黴素B、妥布黴素，以及半合成品地貝卡星（雙去氧卡那黴素）和阿米卡星（丁胺卡那黴素）。④核糖黴素（威他黴素）等。
（2）由小單孢菌（Micromonosporae）產生的抗生素①慶大黴素；②西索米星（西梭黴素）及半合成品東替米里（乙基西梭黴素）；③小諾米星（沙加黴素）等。
4 適應症
這類藥物是治療革蘭氏陰性細菌所引起的感染性疾病、敗血症及其他類型的化膿性感染的常用藥，特別是妥布黴素與丁胺卡那黴素是治療耐藥性綠膿桿菌所致嚴重感染的重要藥物。
2. 中、重度銅綠假單胞菌感染。治療此類感染常需與具有抗銅綠假單胞菌作用的β內酰胺類或其他抗生素聯合應用。
3. 嚴重葡萄球菌或腸球菌感染治療的聯合用藥之一(非首選)。
5 作用特點
以抗革蘭陰性桿菌爲特點，具有一定程度的耳毒性、腎毒性和神經肌肉阻滯作用。
1．水溶性好，性質穩定。
2．抗菌譜廣，對葡萄球菌屬、需氧革蘭氏陰性菌均具良好抗菌活性，某些藥物對結核分支桿菌及其他分支桿菌屬亦有作用。
3．血清蛋白結合率低，大多低於10%。
6 作用機制
氨基糖苷類主要作用於細菌蛋白質合成過程，使合成異常的蛋白、阻礙已合成蛋白的釋放、使細菌細胞膜通透性增加而導致一些重要生理物質的外漏，引起細菌死亡。本類藥物對靜止期細菌的殺滅作用較強，爲一類靜止期殺菌劑。
本類抗生素殺菌作用的機理是抑制細菌蛋白質的合成，即抑制細菌的生命過程。
本類抗生素進入細菌細胞質內特異性地與細菌胞體內的核蛋白體結合，併產生以下效應：①使核蛋白體無法形成始動複合物──核蛋白體無法開始合成肽鏈。②使攜帶到核蛋白體上的氨基酸不能進入正常位置，形成錯誤的蛋白質，不能爲生命活動所利用。③形成的長肽鏈不能從核蛋白體上解離下來，無法使肽鏈進行進一步的空間構型形成具有生理活動的蛋白質。
本類抗生素發生作用的首要條件是要進入細胞質內，這一過程需氧耗能，因此無法進入厭氧菌體內，對厭氧菌無效。
細菌對氨基糖苷類藥物的耐藥性 研究證明，細菌耐藥的方式主要有3種：①細胞膜通透性改變,藥物無法通過細胞膜。這種耐藥菌通常爲天然耐藥菌，它們在耐藥菌中的比例極少。②核蛋白體變異，藥物無法作用於核蛋白體。現已在實驗室獲得。③細菌產生滅活酶，使藥物在到達靶位之前即失去活性。已從耐藥菌中分離出至少12種滅活酶，它們廣泛存在於細胞膜的表面。在這10餘種滅活酶中，有少數酶只作用於1種抗生素,多數滅活酶可對多種氨基糖苷類抗生素發生滅活作用。有的酶可同時對 6種藥物發生作用。慶大黴素、卡那黴素可受5～8種滅活酶的影響,而丁胺卡那黴素只受1種酶的作用。這就是卡那黴素臨牀療效不高、慶大黴素治病效果下降的原因。
滅活酶是由存在於胞液中的、具有遺傳信息的質粒──R因子指導產生。一株細菌通常有幾種R因子，可同時產生幾種滅活酶，這就造成了臨牀耐藥菌株多種多樣的耐藥性。耐藥菌可將R 因子轉移給敏感菌株，這更助長了耐藥性的蔓延。顯然R 因子是造成臨牀耐藥菌日趨嚴重的一個重要原因。
細菌對鏈黴素最容易產生耐藥性，約有50～70％的陰性桿菌對鏈黴素耐藥。卡那黴素耐藥菌的比例也高達50～70％（如大腸桿菌、克雷伯氏菌、變形桿菌等的耐藥菌相當普遍），慶大黴素的耐藥菌雖然增加不是那麼迅速，但隨其用藥的日益廣泛，近年耐藥菌的比例亦有所增加。中國慶大黴素應用較廣，耐藥菌的比例大約在30％左右，遠遠高於其他國家。丁胺卡那黴素的耐藥菌比例極低。
8 臨牀應用
（1）對腸桿菌科和葡萄球菌屬細菌有良好抗菌作用，但對銅綠假單胞菌無作用者，如鏈黴素、卡那黴素、核糖黴素。其中鏈黴素對葡萄球菌等革蘭陽性球菌作用差，但對結核分枝桿菌有強大作用。
（2）對腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌具強大抗菌活性，對葡萄球菌屬亦有良好作用者，如慶大黴素、妥布黴素、奈替米星、阿米卡星、異帕米星、小諾米星、依替米星。
（3）抗菌譜與卡那黴素相似，由於毒性較大，現僅供口服或局部應用者有新黴素與巴龍黴素，後者對阿米巴原蟲和隱孢子蟲有較好作用。此外尚有大觀黴素，用於單純性淋病的治療。所有氨基糖苷類藥物對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌的抗菌作用均差。
10 禁忌
2、腎功能減退患者使用氨基糖苷類抗生素易發生耳毒性。但腎功能減退患者氨基糖苷抗生素並非禁用。使用時首次劑量（即負荷量）可以按原劑給予，以儘快達到體內的有效濃度。隨後給藥必鬚根據腎功能的損害程度調整劑量，有條件時進行血藥濃度測定，給予個體化治療。
11 不良反應
不良反應氨基甙類抗生素的安全範圍較窄，其主要是對腎臟和第八對腦神經的損害。其他不良反應尚有阻斷或胳肌的神經肌肉接頭及過敏反應等。
（1）腎黴素；慶大黴素、卡那黴素、妥布黴素等均對腎臟有毒性，其中以卡那黴素毒性較大，鏈黴素和妥布黴素僅有較輕微損害作用。各種氨基甙類抗生素對腎臟的毒性與藥物在腎皮質的積聚量成正比。由於氨基甙類的體內分佈有內臟親的性，能快速經過近曲小管細胞攝取，濃縮蓄積於腎皮質，其藥物濃度可高達血漿濃度的10~20倍，且由於進入上皮質細胞內的藥物分解破壞很慢，半衰期長，易造成毒性累積。鏈黴素、妥布黴素等藥物在腎組織結合較少，因此腎毒性較輕。氨基甙類腎損害病理主要爲急性近曲小管變性、壞死、斷後損傷腎間質。
（2）耳毒性；本類任何一種藥物均可引起第八對腦神經的前庭或耳蝸損害，但各有側重，損害的程度也有差異，如新黴素、卡那黴素、丁胺卡那黴素與乙基西梭黴素以損害耳蝸功能爲主，表現爲耳鳴與不同程度的聽力減退，嚴重者可引起耳聾。發生率的報道不一約在3%~24%之間。鏈黴素、慶大黴素主要損害前庭功能，表現爲暈眩、噁心、嘔吐、眼球震顫和平衡失調。妥布黴素對耳蝸和前庭功能有同等的損害作用。一般認爲耳毒性與氨基甙類特異分佈有關，已知在內耳的外淋巴中濃度很高（超過血藥濃度670倍），且消除緩慢（耳液半衰期比血漿長5~6倍）。經研究證明，本類抗生素主要影響維持內淋巴離子平衡的主動轉運系統，使迷路液中正常的離子濃度改變，因而損傷柯蒂氏器的前庭及耳蝸感覺毛細胞的活動及神經傳遞，最後造成毛細胞變性及不可逆損傷（感覺毛細胞不能再生），而導致永久性耳聾。
（3）阻斷神經肌肉接頭：多見於手術時腹腔內放置大劑量或大劑量靜滴後產生，表現爲急劇出現的肌無力和呼吸麻痹。尤以乙醚、硫噴妥鈉麻醉病人，以及使用肌松劑者，腎功能損害及低鈣症患者易發生。經動物研究表明，此係氨基甙類抑制突觸前膜乙酰膽鹼的釋放，並降低突觸後膜對遞質乙酰膽鹼的敏感性所致。
12 毒副作用
一、腎毒性
主要損害近曲小管上皮細胞，出現蛋白尿、管型尿、紅細胞，嚴重時出現腎功能減退，其損害程度與劑量大小即療程長短成比例。慶大黴素的發生率較高。由於氨基糖苷類主要從尿中排除，爲避免藥物積聚，損害腎小管，應給患畜足量飲水。腎臟損害常使血藥濃度增高，易誘發耳毒性症狀。
二、耳毒性
可表現爲前庭功能失調即耳蝸神經損害。兩者可同時發生，亦可出現其中的一種反應。但前者多見於鏈黴素、慶大黴素等，而後者多見於新黴素、卡那黴素、阿米卡星等。耳毒性的發生機制尚未完全闡明，多認爲與內耳淋巴液中藥物濃度持久升高，損害內耳柯蒂器的毛細胞有關。早期的變化可逆，超過一定程度則變化不可逆。貓對氨基糖苷類的前庭效應極爲敏感。由於氨基糖苷類能透過胎盤，進入胎兒體內，故孕畜注射本類藥物可能引起新生畜的聽覺受損或產生腎毒性。對某些需有敏捷聽覺的犬應慎用。
本類藥物可抑制乙酰膽鹼的釋放，並與Ca離子絡合，促進神經肌肉接頭的阻滯作用。其症狀爲心肌抑制和呼吸衰竭，以新黴素、鏈黴素和卡那黴素較多發生。可靜脈注射新斯的明和鈣製劑對抗。
四、內服可能損害腸壁茸毛器官而影響腸道對脂肪、蛋白質、糖、鐵等的吸收。亦可引起腸道菌羣失調，發生厭氧菌或真菌的二重感染，動物中兔易發，忌用。皮膚粘膜感染時的局部應用易引起對該藥的過敏反應和耐藥菌的產生，宜慎用。
13 注意事項
耳毒性與家族遺傳的關係 據報道氨基糖苷類抗生素有家族致聾性。因此臨牀使用時醫師應仔細詢問該藥中毒家族史。
由於臨牀尚無統一的皮試方法，臨牀醫師應對既往有些類藥物過敏史，過敏體質患者改用其它抗生素，使用此類藥物過程中應密切觀察患者反應情況，備好急救藥品與搶救設備。
任何一種氨基糖苷類的任一品種均具腎毒性、耳毒性（耳蝸、前庭）和神經肌肉阻滯作用，因此用藥期間應監測腎功能（尿常規、血尿素氮、血肌酐），嚴密觀察患者聽力及前庭功能，注意觀察神經肌肉阻滯症狀。一旦出現上述不良反應先兆時，須及時停藥。需注意局部用藥時亦有可能發生不良反應。
腎毒性的強弱次序爲：卡那黴素和西梭黴素>慶大黴素和丁胺卡那黴素>妥布黴素>鏈黴素，隨着用藥劑量增加，積聚逐漸增加，而排泄卻緩慢，應用10天以上易發生腎毒性。故應用該藥時應注意限速、限量，注意監測腎臟功能和血藥濃度，如有明顯變化則應及時停藥。
2、耳毒性
總劑量大，療程較長，使用方法不合理易引起耳毒性。一般情況療程不超過7-10天爲宜，如病情需要延長療程應定期作電測聽及前庭功能試驗。氨基糖苷類抗生素一天劑量一次給藥比傳統的一日二次給藥療效高，毒性低。
14 藥物相互作用
本類藥物不宜與其他腎毒性藥物、耳毒性藥物、神經肌肉阻滯劑或強利尿劑同用。與注射用第一代頭孢菌素類合用時可能增加腎毒性。在臨牀藥物配伍應用時，這類藥物與某些藥物合用會使氨基糖苷類抗生素的毒性及不良反應增加。
因此，使用時應予以高度注意。
1.強利尿藥氨基糖苷類抗生素與強利尿藥（如呋喃苯酸、利尿酸等）聯用能加強氨基糖苷類抗生素的耳毒性副作用，可致嚴重暫時性或永久性耳聾。
2.紅黴素紅黴素在長期大量及靜脈快速滴注給藥時也可發生耳毒性作用。因此，紅黴素與氨基糖苷類抗生素聯用時也可使氨基糖苷類抗生素的耳毒性副作用加強。合用需慎重。
3.頭孢菌素Ⅰ、頭孢菌素Ⅱ、潔黴素、二性黴素B、右旋糖酐等氨基糖苷類抗生素與上述藥物聯用可加強氨基糖苷類抗生素的腎毒性，引起腎損害甚至急性腎小管壞死。
4.乙醚、地西泮、肌松劑氨基糖苷類抗生素與這些藥物合用時可致神經—肌肉阻滯作用加強，引起骨骼肌麻痹。所以，對進行手術麻醉或術後恢復期的病人以及正在服用地西泮藥物的病人，應慎用氨基糖苷類抗生素。
5.鹼性藥氨基糖苷類抗生素與鹼性藥（如碳酸氫鈉、氨茶鹼等）聯合應用，抗菌效能可增加，但同時毒性也相應增加，因此，合用時必須慎重。
6.一種氨基糖苷類抗生素不宜與其他氨基糖苷類抗生素聯合兩種氨基糖甙類抗生素聯合抗菌譜不擴大，並因共同的毒性基礎，反可增強對第八對腦神經和腎臟的毒性，特別是易引起永久性耳聾。
耳毒性與聯合用藥的關係
1、兩種氨基糖苷類抗生素不宜同時應用或前後連續局部或全身應用。否則可增加耳毒性，甚至停藥後仍繼續進展至耳聾，往往呈永久性。
2、不宜與其他耳毒性藥物（如萬古黴素，紅黴素及阿司匹林）及強利尿劑速尿（呋喃苯胺酸）、利尿酸（依他尼酸）合用，可加強耳毒性，不應合用。
18 相關病例
氨基糖苷類藥物致過敏1例
患者女，28歲。1998年9月1日，因經常腰痠，下腹脹痛，白帶多來我院就診，醫生診斷爲慢性盆腔炎，用10%GS 500ml 潔黴素1.8g+丁胺卡那0.4g+0.5%滅滴靈100ml進行點滴，點滴完畢回家後，感覺不舒服，臉面發燒感，手指伸屈不靈活，並有瘙癢症，第2天症狀消失。根據醫生建議此患者改用慶大黴素+紅藤湯進行灌腸。第3天患者訴說比第1天更嚴重。手指關節腫脹，四肢端出現一大片的紅色丘斑，非常癢，嘴脣四周發麻，說話不清，並有呼吸急促症，診斷爲過敏性反應，後改用10%GS 500ml+潔黴素1.8g+0.5%滅滴靈100ml點滴，紅藤湯灌腸，患者就沒有發生症狀。
討論：該患者在靜滴丁胺卡那時發生過敏反應，灌腸中用慶大黴索時也發生過敏反應，並後次比前次更嚴重，但停藥後都自行消失，丁胺卡那與慶大黴素都屬於氨基糖苷類藥物，該類藥物的過敏反應很少見。我們告誡該患者此類藥物應禁用。因此，建議臨牀醫生在診斷時，應詳細詢問患者的過敏史。特別是在使用過程中，如有皮疹、瘙癢症時，應停止使用。
中國現代應用藥學雜誌2000年第1期 蔡紀青(麗水323000 浙江麗水市中醫院)