News Medical援引得克萨斯大学MD Anderson癌症中心消息报道，研究人员发现部分母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤患者对tagraxofusp产生耐药的分子原因。BPDCN是一种罕见且侵袭性较强的急性白血病，通常源自骨髓中的罕见免疫细胞，患者治疗选择有限，预后较差。
tagraxofusp是首个获美国食品药品监督管理局批准用于BPDCN的治疗药物。它作为一线靶向治疗，通过IL-3相关结构识别BPDCN细胞表面高表达的CD123。药物结合并进入细胞后，会释放毒性组分，抑制蛋白合成，从而破坏肿瘤细胞。但临床上并非所有患者反应一致，约10%至25%的新诊断患者可能初始即无反应。
这项研究发表在《Leukemia》，由基因组医学研究人员Hannah Beird和白血病专家Naveen Pemmaraju共同牵头。研究基于此前tagraxofusp二期试验结果进行分子分析，发现耐药与TET2基因严重突变以及TXNRD1酶水平持续较低相关。TXNRD1被描述为激活药物毒性组分所需的关键因素。
研究显示，TET2正常或仅有轻度突变的患者较严重TET2突变者反应更好，提示TET2状态可能成为预测tagraxofusp获益的预后生物标志物。研究人员还通过近10万个细胞的单细胞测序发现，多数肿瘤细胞群可被治疗清除，但一个被称为cluster 22的耐药细胞群存活下来，并持续表现出较低TXNRD1表达。
作者解释，TXNRD1类似一个释放开关，使tagraxofusp的毒性部分能在癌细胞内被激活。当TXNRD1水平较低时，毒素可能无法充分发挥作用，肿瘤细胞得以存活。临床前模型中，阻断TXNRD1会增加治疗耐药；而将tagraxofusp与低甲基化药物阿扎胞苷联合，则可恢复部分关键通路并改善结果。
研究者认为，检测TET2突变有助于识别更可能从tagraxofusp获益的患者，监测TXNRD1水平则可能提示正在发生的耐药。联合低甲基化药物等策略也为降低复发风险提供了研究方向。不过，这些发现主要来自既往二期试验的分子分析和临床前模型，尚不能直接替代临床治疗决策；具体方案仍需在进一步临床研究中验证。
原文链接：http://www.news-medical.net/news/20260707/Study-reveals-why-patients-with-rare-leukemia-develop-resistance-to-tagraxofusp.aspx
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